抗程序性死亡1（PD-1）單克隆抗體（包括Pembrolizumab）的應(yīng)用改變了晚期黑色素瘤的治療，從而廣受好評。然而一項(xiàng)早期研究的匯集分析數(shù)據(jù)也顯示了一些負(fù)面信息，即大多數(shù)患者對治療無應(yīng)答。（JAMA. 20416年4月19日在線版）

來自洛杉磯加利福尼亞大學(xué)的Antoni Ribas等報(bào)道，在基線可測量病灶的581例患者中，194例（33%）在Pembrolizumab不同劑量方案中獲得客觀緩解。同樣，133例中有60例（45%）初治患者在治療后獲得客觀緩解，即完全緩解（CR）或部分緩解（PR）。來自Pembrolizumab的Ⅰ期研究（KEYNOTE-001研究）數(shù)據(jù)表明，絕大多數(shù)患者治療無應(yīng)答。僅8%的患者達(dá)到CR。

來自西雅圖Fred Hutchinson癌癥研究中心的Shailender Bhatia和John Thompson在一項(xiàng)評論中寫到：“盡管應(yīng)答組具有臨床獲益，但總體療效表明抗PD-1單抗治療晚期黑色素瘤存在局限性”。

該治療中患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）僅為4個(gè)月（4.1~6.9個(gè)月），12個(gè)月時(shí)無進(jìn)展存活率為35%。

Bhatia和Thompson指出，這表明在治療的第1年內(nèi)，2/3患者的宿主免疫系統(tǒng)未能成功地控制黑色素瘤。即使在應(yīng)答者中，仍有26%的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。但他們?nèi)詫υ撝委熡行判?。盡管多數(shù)患者應(yīng)用該方案并未得到理想的持久完全緩解，但這類檢查點(diǎn)阻斷劑仍為患者帶來了希望，并可作為未來研究的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

兩組項(xiàng)隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)

第一組隊(duì)列包括135例晚期黑色素瘤患者：其中87例既往未接受過Ipilimumab治療，48例曾接受過Ipilimumab治療，患者被依次分配至不同的治療方案。治療方案包括：Pembrolizumab 2mg/kg，每3周1次或10 mg/kg，每2周1次或每3周1次，直至疾病進(jìn)展。

第二組包括520例晚期黑色素瘤患者，被隨機(jī)分配至3組：226例Ipilimumab初治的患者接受Pembrolizumab 2 mg/kg或10 mg/kg治療，每3周1次，直至疾病進(jìn)展；294例既往接受過Ipilimumab治療的患者，治療同前；Ipilimumab初治及既往接受過Ipilimumab治療混合組患者接受Pembrolizumab 10 mg/kg治療，每2或3周1次。

Ribas指出，總體上，35%的患者在12個(gè)月時(shí)未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，與Pembrolizumab初治的52%的患者相同。中位總生存期（OS）為23個(gè)月，但Pembrolizumab初治患者的中位OS為31個(gè)月。在12個(gè)月時(shí)，近2/3的患者仍存活；24個(gè)月時(shí)近1/2仍存活。在初治的患者中，73%在12個(gè)月時(shí)仍存活，60%在24個(gè)月時(shí)仍存活。

研究者發(fā)現(xiàn)不同治療劑量組和不同治療時(shí)間組患者的抗腫瘤活性沒有真正差異。然而，基線時(shí)腫瘤更小者對Pembrolizumab的客觀緩解率更高。尤其是腫瘤負(fù)荷低于中位值者，無論之前是否接受過Ipilimumab治療，客觀緩解率為43%。

研究者報(bào)道，在基線存在可測量病灶并且基線后至少有一個(gè)可測量病灶的510例患者中，71%出現(xiàn)不同程度的靶病灶縮?。ㄖ形唤档?6%）。

在包含121例初治且有可測量病灶的患者組中，79%出現(xiàn)腫瘤縮小（中位降低54%）。

仍優(yōu)于以往數(shù)據(jù)

Ribas指出，Pembrolizumab治療耐受性通常良好，并無明確證據(jù)顯示劑量或方案相關(guān)的不良反應(yīng)增加。

既往無論是否接受過Ipilimumab治療，患者的不良反應(yīng)并無明顯差異。中位治療持續(xù)時(shí)間為24周，最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為疲乏、瘙癢和皮疹。4%的患者由于不良事件而停止治療。

Thompson表示，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在黑色素瘤治療中的應(yīng)用值得慶祝，此前應(yīng)用IL-2治療的緩解率極低。他們隨訪了一些應(yīng)用Ipilimumab治療近10年的患者，部分患者的確達(dá)到了持久緩解。對應(yīng)用Pembrolizumab患者的隨訪近5年，35%~40%接受PD-1抗體治療的患者在5年時(shí)仍存活。這比10年前的數(shù)據(jù)明顯改善。因此，第一個(gè)好消息是免疫點(diǎn)抑制劑的緩解可以持久。

進(jìn)一步深入探討惡性黑色素瘤生物學(xué)行為和部分患者對該類藥物治療無應(yīng)答的原因至關(guān)重要。

目前，多數(shù)研究者致力于探索能夠鑒別免疫治療有效人群的生物標(biāo)志物。例如，PDL-1陽性的腫瘤更有可能對PD-1抑制劑產(chǎn)生應(yīng)答，這可以幫助臨床醫(yī)生更好地判斷哪些患者更可能獲益。

基因表達(dá)狀態(tài)對黑色素瘤治療療效預(yù)測價(jià)值也正在研究中。Thompson表示：“某些惡性黑色素瘤的基因表達(dá)模式使其成為‘冷’腫瘤。它不是炎癥，不會引起免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤來殺傷黑色素瘤細(xì)胞。因此，PD-1抗體對于該類腫瘤療效欠佳”。

然而，未來有可能使“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷蹦[瘤，或者促進(jìn)炎癥反應(yīng)。如果能夠成功，該類腫瘤極有可能對PD-1抑制劑的治療產(chǎn)生應(yīng)答。

（編譯 武敬君 審校 劉基?。?/p>

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
劉基巍教授述評：

盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑在部分患者中能夠達(dá)到長期緩解，總生存期突破5年甚至10年，但仍有55%~67%的患者無應(yīng)答，因此，針對腫瘤的異質(zhì)性進(jìn)一步探索不同生物學(xué)行為和藥物敏感性的內(nèi)在機(jī)制，尋找有效的生物標(biāo)志物預(yù)測免疫治療的優(yōu)勢人群對于提高療效和預(yù)后至關(guān)重要。