頭頸鱗狀細胞癌（HNSCC）現被分為兩個主要的亞組：人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染引起的和非HPV引起的。HPV陽性和HPV陰性的HNSCC這兩種癌在很多方面都有差異，但最顯著的臨床差異在于預后。（J Clin Oncol. 2016年4月25日在線版）

HPV感染狀態(tài)如何影響預后

Ⅲ期臨床試驗已顯示，HPV陽性的HNSCC患者（絕大部分為口咽鱗狀細胞癌，OPSCC）的死亡風險是HPV陰性患者的一半。這一生存差異與治療方法無關，這不但已在美國的人群分析中得以確證，而且還排除了試驗的選擇性偏倚。腫瘤HPV狀態(tài)已被反復證明是對HNSCC患者生存率影響最大的因素，超過傳統(tǒng)的預后因素解剖學TNM分期（美國癌癥聯合委員會提出）。很顯然的是，TNM分期的分布情況也隨著腫瘤HPV狀態(tài)的不同而不同，HPV陽性OPSCC與較低的T分期（Tx~T2）和晚期的N分期（N2a~N3）相關。在過去數十年間，美國的OPSCC在TNM分期（T分期較低，N分期較高）上的重大變遷都可歸咎于HPV陽性癌癥發(fā)病率的增高，導致觀察結果存在矛盾。例如，美國TNM分期為晚期的患者比例雖然不斷增多，但生存率卻隨之提高。再舉一例，美國N2a期患者的生存相對于N0期的有改善，很可能是因為HPV陽性患者中囊性淋巴結轉移較為常見。很清楚的是，HPV正在改變解剖學TNM分期與預后之間的關系，而一個很重要的問題是，部分人群中，OPSCC大部分均為HPV陽性。

根據腫瘤HPV狀態(tài)分層后評價TNM分期和預后之間的關系時，目前的分期體系可區(qū)分HPV陰性OPSCC的預后差異，HPV陽性則無。HPV陽性OPSCC，TNM分期Ⅰ～Ⅵ期患者的5年生存率在很大程度上有重疊。Dahlstrom等的研究也證實了這一觀察結果。當前準確度有問題的分期體系給臨床醫(yī)師和患者都帶來了挑戰(zhàn)，因為一直以來都是根據TNM分期進行治療決策的。而且，在所謂的“de-intensification”型HPV陽性OPSCC研究時代，客觀地篩選出符合要求的患者人群非常重要。

“理想分期系統(tǒng)”的特點

HPV陽性OPSCC的理想分期體系應能夠區(qū)分不同患者組的預后，按分組順序形成明顯的分布趨勢，檢驗效能充分，可分離混雜因素，能夠描繪出TNM分期與其他預后因素之間的交互作用，并能夠準確預測個體患者的生存。分期體系應該能夠將患者劃入具有臨床意義的亞組，可以此做出治療決策。最重要的是，擬定的分期體系對于所應用的患者人群而言應該足夠穩(wěn)健，能夠通過外部驗證。

對“理想分期系統(tǒng)”的探索

雖然最開始可能尚有爭議，但擬對HPV陽性OPSCC的分期體系進行修訂這一方面現在已經達成了共識。針對HPV陽性OPSCC的現行TNM分期體系的修正已經提上議程，現在對2000~2010年于Princess Margaret癌癥醫(yī)院確診并接受治療（化療）的573例患者隊列進行了遞歸分區(qū)分析（RPA），在此基礎上修訂。分析納入的因素包括TNM分期、年齡、吸煙情況以及化療方案。在基于RPA的分期中，僅使用了T分期和N分期的數據，大體積病灶（T4期或N3期）所代表的高危組能被新分期系統(tǒng)良好地區(qū)分出來，但根據單側或雙側淋巴結轉移對T1～T3期患者進行額外分層的區(qū)分度則較差。在另一個基于RPA的預后組中，加入了其他的因素，按腫瘤體積分為小體積組（T1~3N0~2C期）和大體積（T4期或N3期）組，結果再次成為了區(qū)分預后最重要的影響因素。然而，進一步根據非解剖學預后因素，即每年吸煙包數和年齡進行分層來預測生存率時發(fā)現：吸煙史＞20包-年降低了小體積病灶患者的生存率，但年齡＞70歲則影響大體積病灶患者的生存率。這一結果與之前的數據一致，即吸煙會改變HPV陽性OPSCC放（化）療后的疾病控制率，只不過暴露閾值不同（20包-年 vs 10包-年）。盡管該研究僅采用了內部驗證而并未經過外部驗證。

在M.D.安德森癌癥中心一項單獨開展的隊列中，662例HPV陽性OPSCC患者于2003~2012年主要接受了放（化）療，Dahlstrom等根據Princess Margaret癌癥醫(yī)院的數據評價了基于RPA的分期系統(tǒng)和預后情況，結果無法驗證前述模型。而M.D.安德森癌癥中心的研究者提出了另一個不同的分期體系，整合了傳統(tǒng)的N分期，針對的是鼻咽癌患者。研究者證明：在吸煙狀態(tài)和化療方案分層亞組中，經過相關因素和年齡的校正后，所擬定的分期仍然具有預測預后的價值。Princess Margaret癌癥和M.D.安德森癌癥中心研究人員提出模型的相似之處在于，都認為腫瘤體積對于生存率而言非常關鍵。

雖然討論模型之間的優(yōu)點和特點無可厚非，但關鍵點在于，HPV陽性OPSCC的新分期體系不應該在尚未經獨立數據集驗證之前就被采納。關鍵點在于，在極具代表性、盡可能納入HPV陽性OPSCC患者人群作為全體患者數據集中，所獲得的推導和驗證結論極為重要。在獨立于潛在的轉診偏倚的條件下，可在所有治療方案中，甚至包括相應的手術切除治療方案中均應證明上述做法行之有效。

不同分期方案有差異的緣由

Princess Margaret癌癥醫(yī)院和M.D.安德森癌癥中心研究人員所提出的分期體系的差異可能由哪些因素所致？

鑒于TNM分期對HPV陽性患者預后的判斷效能相對較差，因此傳統(tǒng)TNM分期不包括的因素可能在總體上成為了決定個體患者結局的決定因子。Princess Margaret癌癥醫(yī)院的RPA分期，在生存結局的預測結果上進一步放大了這種效果，其中結局的變異性僅有19%符合TNM分期。不明確的變異性可能是多種因素所致，例如年齡、種族、體能狀態(tài)、社會經濟狀態(tài)、吸煙、貧血、體重減輕以及合并癥。這些未測定的因素分布情況不同，可能影響分期與預后之間的關系，導致Huang等和Dahlstrom等所報告的結果存在差異。

因此，目前單憑TNM分期來入組患者所產生的人群異質性巨大，針對個體患者進行臨床風險獲益分析的能力有限。目前列線圖的發(fā)展日益加快，能夠不斷補足這方面的知識空缺，并且還能用于預測患者個體的結局，協助患者進行決策。在OPSCC預后列線圖的建立過程中，Rios Velazquez等在幾個因素（性別、腫瘤HPV狀態(tài)、吸煙量、貧血、合并癥）的基礎上構建了一個預后模型，其效能比單一的腫瘤HPV狀態(tài)或TNM分期都更好。

對新分期系統(tǒng)的展望

現有數據明顯支持OPSCC分期體系應該根據腫瘤HPV狀態(tài)進行分層，這與另一種病毒性頭頸癌以及鼻咽癌具有獨立分期體系的情況類似。但對于僅以解剖學TNM分期為依據的分期體系而言，可能很難進行更有意義的、超出TNM分期限度之外的新分期構建，因而也難以準確預測個體患者的生存期。加入非解剖學因素（如，吸煙這一客觀的生物標志物）可謂關鍵。在這一方面，Princess Margaret癌癥醫(yī)院和M.D.安德森癌癥中心研究者們提供了關鍵的數據，促進了該領域向HPV陽性OPSCC新分期體系的形成方向又邁進了一步。在獨立數據集中對所有擬定的體系進行外部驗證也非常關鍵。在過去的十年里，頭頸癌領域已經為HPV陽性OPSCC特點的鑒別做出了很多努力，下一個十年，或可以期待將這些知識應用于日常臨床決策中。

（編譯 石磊）