達(dá)拉菲尼聯(lián)合曲美替尼療效有限
美國(guó)M.D.安德森癌癥中心的Guo Chen等報(bào)告的一項(xiàng)研究顯示，對(duì)于BRAF抑制劑（BRAFi）難治的晚期黑色素例患者而言，基線促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路變異與BRAFi耐藥后接受達(dá)拉菲尼聯(lián)合曲美替尼（CombiDT）治療的療效無(wú)關(guān)。CombiDT治療臨床獲益局限或歸因于MAPK通路的抑制失敗。另外，循環(huán)BRAF V600可能是一個(gè)潛在的療效預(yù)測(cè)因子。（JAMA Oncol. 2016年4月28日在線版）
與初治患者的療效相比，CombiDT方案在BRAFi治療失敗的晚期黑色素瘤患者中只有15%的臨床獲益率，因此確認(rèn)這部分人群的相關(guān)耐藥機(jī)制對(duì)臨床管理和合理的治療很重要。
為了確定從CombiDT方案中獲益的BRAFi耐藥型晚期黑色素瘤患者，研究者于2012年9月至2014年10月入組相關(guān)患者開(kāi)展了這項(xiàng)單中心、單臂、開(kāi)放性Ⅱ期臨床研究。入組標(biāo)準(zhǔn)包括：BRAF V600突變型晚期黑色素瘤，之前接受過(guò)BRAFi單藥治療，有可測(cè)量病灶（RECIST 1.1版）以及有可活檢的組織。
患者持續(xù)接受達(dá)拉菲尼（150 mg，每日兩次）聯(lián)合曲美替尼（2 mg/d），直至疾病進(jìn)展或不能耐受。所有患者基線均接受組織活檢，在治療過(guò)程中或進(jìn)展后獲得活檢樣本。研究者對(duì)組織標(biāo)本進(jìn)行全基因組測(cè)序、BRAF剪接的聚合酶鏈反應(yīng)逆轉(zhuǎn)錄分析、RNA測(cè)序及免疫組化分析，同時(shí)進(jìn)行外周血BRAF V600檢測(cè)。
主要研究終點(diǎn)是總體反應(yīng)率（ORR），次要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及總生存期（OS）。
結(jié)果顯示：該研究共篩查28例患者，其中入組23例，可評(píng)效患者中確認(rèn)的ORR為10%，疾病控制率（DCR）為45%，中位PFS為13周。臨床獲益與之前BRAFi治療時(shí)間＞6個(gè)月有關(guān)（≤6個(gè)月的DCR：73% vs 11%，P?=?0.02），也與第1周期第8天循環(huán)血中BRAF V600E水平下降有關(guān)（未下降的DCR：75% vs 18%，P?=0?.02），而與治療前MAPK通路突變或活化無(wú)關(guān)。治療過(guò)程中，活檢組織標(biāo)本的檢測(cè)證實(shí)CombiDT方案并不能在多數(shù)患者中明顯抑制MAPK通路或免疫浸潤(rùn)。
