在某些情況下，老年患者的腫瘤侵襲性更強(qiáng)且易發(fā)生耐藥，這一點(diǎn)已被臨床醫(yī)生所熟知。但腫瘤究竟為何在老年患者中如此致命？

美國費(fèi)城Wistar研究所Ashani T. Weeraratna等提出：也許是年輕患者與老年患者的腫瘤微環(huán)境間存在差異。例如：在黑色素瘤的研究中，他們在年輕小鼠和老年小鼠身上注入Yumm 1.7細(xì)胞，然后發(fā)現(xiàn)老年小鼠的腫瘤生長較慢，但侵襲性更強(qiáng)，更易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。[Nature. 2016, 532(7598): 250-254.]

微環(huán)境的“新”“老”影響SFRP2、APE1、MITF等的表達(dá)

Weeraratna等自健康志愿者身上獲取真皮成纖維細(xì)胞，并按照成纖維細(xì)胞的“年輕”和“年長”與否配制專用的培養(yǎng)基，以此進(jìn)行人黑色素瘤細(xì)胞的培養(yǎng)。結(jié)果顯示：根據(jù)成球?qū)嶒?yàn)和Boyden小室侵入實(shí)驗(yàn)，“年長”成纖維細(xì)胞型培養(yǎng)基能培養(yǎng)出更具侵襲性的黑色素瘤細(xì)胞，進(jìn)而推測可能與培養(yǎng)基中的分泌因子有關(guān)。他們還發(fā)現(xiàn)：“年長”成纖維細(xì)胞型培養(yǎng)基中，β-catenin抑制劑——分泌型卷曲相關(guān)蛋白2（SFRP2）的水平升高。在年輕小鼠中，重組SFRP2（rSFRP2）是否具有相同作用？研究者將rSFRP2引入年輕小鼠體內(nèi)后，發(fā)現(xiàn)皮下注射Yumm1.7細(xì)胞的侵襲性及轉(zhuǎn)移性均被增強(qiáng)了，提示SFRP2可能調(diào)控這種與年齡相關(guān)的作用。

這條途徑的其他組成部分都有哪些？小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF）及其下游靶點(diǎn)APE1（又名APEX1）均位于β-catenin基因的下游，“年長”成纖維細(xì)胞型培養(yǎng)基培養(yǎng)的黑色素瘤細(xì)胞中，MITF和APE1的表達(dá)均下降。APE1是氧化還原效應(yīng)劑，能調(diào)節(jié)細(xì)胞的活性氧簇（ROS）反應(yīng)通路。研究者發(fā)現(xiàn)：老年小鼠中氧化應(yīng)激標(biāo)志物8-oxo-dG的水平升高，對(duì)小鼠進(jìn)行抗SFRP2抗體治療可逆轉(zhuǎn)此反應(yīng)。

Vemurafenib的療效可能與年齡有關(guān)

ROS水平升高與BRAF抑制劑Vemurafenib的耐藥相關(guān)，因此研究人員試圖探討在黑色素瘤細(xì)胞中β-catenin–MITF–APE1是否與此耐藥有關(guān)。顯然，老年小鼠中Yumm1.7腫瘤細(xì)胞較在年輕小鼠中的耐藥性更強(qiáng)，年輕小鼠Yumm1.7腫瘤細(xì)胞經(jīng)rSFRP2治療后的耐藥性增加。研究者發(fā)現(xiàn)：在對(duì)Vemurafenib耐藥的患者腫瘤中，β-catenin的水平較未耐藥者更高。

上述結(jié)果都表明Vemurafenib的療效可能與年齡相關(guān)。研究人員對(duì)接受過Vemurafenib的黑色素瘤患者進(jìn)行隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)65歲以下患者較65歲以上患者的療效更好。

因此，研究者認(rèn)為：在老年患者中，黑色素瘤微環(huán)境中的成纖維細(xì)胞分泌SFRP2，通過抑制β-catenin和APE1來增強(qiáng)細(xì)胞間的氧化應(yīng)激作用；提示老年黑色素瘤患者對(duì)抗氧化劑可能有獨(dú)特的敏感性。

（編譯 張帆）