編者按：膀胱癌是人類常見的惡性腫瘤之一。膀胱癌根治術(shù)曾是治療肌層浸潤性膀胱癌的首選治療方法，保留膀胱的治療目前也經(jīng)過了一系列臨床試驗的論證，其效果亦逐漸得到認可。雖然相關(guān)研究正在逐步確立保留膀胱綜合療法的地位，但對兩種方法的爭論從未間斷。近期，《JAMA Oncol》（2016年5月5日在線版）雜志就上述問題刊發(fā)了兩篇社論，有助于同道進一步明確兩種策略的優(yōu)劣。

根治性膀胱切除術(shù)與多學(xué)科綜合治療“對于肌層浸潤性膀胱癌患者而言，是否應(yīng)該將根治性膀胱切除術(shù)作為保留膀胱三聯(lián)綜合療法的替代療法？——不應(yīng)該”

加拿大英屬哥倫比亞大學(xué)Vancouver前列腺中心的Edmund Charles Paul Chedg等認為：膀胱切除術(shù)不應(yīng)作為三聯(lián)綜合療法的替代療法，而應(yīng)該作為肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者的金標準療法。

各大指南對根治術(shù)的具體推薦

歐洲泌尿協(xié)會指南中，根治性膀胱切除術(shù)（RC）用于治療T2~T4aN0M0期和高風(fēng)險非肌層浸潤性膀胱癌的推薦評級為A級。A級的評級依據(jù)是，納入了至少1項隨機對照臨床試驗，并且試驗質(zhì)量和一致性均良好。另一方面，保留膀胱的多聯(lián)療法則只應(yīng)作為部分pT2N0M0期腫瘤的替代方案，不能被認定為標準療法。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會指南對根治性膀胱切除術(shù)的推薦等級與此類似，但進一步將淋巴結(jié)清掃歸入MIBC的標準療法，美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南的做法也與此相同。

根治術(shù) vs 三聯(lián)綜合療法

有大量公開文獻能夠提供RC治療MIBC的有效性證據(jù)。以將近10年前發(fā)布的一批文獻規(guī)模最大、成熟度最高，其中一項研究的數(shù)據(jù)庫中包含回顧性和前瞻性病例共計888例患者，接受了開腹RC和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，各期膀胱癌特異性生存率平均值為66%（±2%）。pT2N0期及以下的腫瘤患者的10年生存率平均值被進一步提高至78%（±4%）。一項近期的國際性研究對742例接受機器人輔助RC患者的長期結(jié)局進行了分析，表明各期癌癥患者的5年特異性生存率均值為75%。

三聯(lián)綜合療法（TMT）的公開文獻則相對較少，并且TMT的患者受眾與前者不在一個水平。患者隊列較小，并且患者選擇也可能存在偏倚。TMT患者的疾病負荷有偏低的可能，但接受RC的患者也有年齡較低和身體情況較好的可能。另外，關(guān)于TMT最權(quán)威的報告均來源于前瞻性臨床試驗，因此生存結(jié)局總體上也有偏好的傾向。比較各療法的結(jié)局時還有一個混雜因素需要考慮：即，TMT僅依據(jù)臨床分期（通常會低估疾病負荷），而RC則考慮了病理分期。

一項前瞻性隨機臨床試驗中，采用TMT治療MIBC最有經(jīng)驗的治療中心所能達到的各期疾病5年特異性生存率僅為64%；T2期則稍高，達74%。由此進一步增加了該療法生存率不佳的證據(jù)，接受TMT治療的患者中近1/3可能最終還是需要接受膀胱切除術(shù)才能根治膀胱癌。醫(yī)生應(yīng)該謹慎地告知患者，TMT治療失敗后行膀胱切除術(shù)在技術(shù)上困難重重，并且并發(fā)癥較多。大部分外科醫(yī)生在患者放療失敗后不愿意重建新膀胱。另一方面，針對選擇合理的患者，可以說幾乎沒有文獻支持“TMT后膀胱功能水平較差”這一偏見。

兩種策略對生活質(zhì)量的影響

TMT的諸多推定目的之一在于能夠保留膀胱，避免切除膀胱后潛在的病癥以及對生活質(zhì)量（QoL）的負面影響。有報告稱，接受RC的患者至多有66%將出現(xiàn)2~5級的圍術(shù)期并發(fā)癥。涉及TMT的系統(tǒng)綜述表明，治療部位的急性不良反應(yīng)發(fā)生率為10%~36%，遲發(fā)不良反應(yīng)的發(fā)生率為39%，因此TMT在這方面優(yōu)于RC。但一項就膀胱切除術(shù)對QoL影響的分析顯示，接受開腹RC或機器人輔助RC行回腸代膀胱術(shù)或新膀胱重建術(shù)的患者中，術(shù)前和術(shù)后的QoL評分并無統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異。近期的一篇系統(tǒng)綜述報告稱，目前并沒有充分穩(wěn)健的數(shù)據(jù)可用于全面比較TMT和RC對QoL結(jié)局的影響。因此似乎可以認為，RC除了有較高的并發(fā)癥發(fā)生率之外，并沒有關(guān)鍵證據(jù)證明TMT術(shù)后患者的QoL優(yōu)于RC術(shù)后的QoL。

根治術(shù)是否更有優(yōu)勢？

RC的成功實施不僅僅是膀胱的安全切除。如果RC經(jīng)過了切實的優(yōu)化設(shè)計，則在TMT與RC的比較中，結(jié)果可能會更支持后者。泌尿科醫(yī)生對于指南的遵從情況談不上好，那么如果在這方面抓緊落實，則有利于RC患者結(jié)局的改善。雖然新輔助化療成為標準療法已經(jīng)10年有余，但學(xué)界也一直在探討其優(yōu)點，而所有在適應(yīng)證范圍內(nèi)的MIBC患者均應(yīng)接受新輔助化療。實際上，所有回顧性的證據(jù)均表明，RC術(shù)后擴大盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)相較于標準淋巴結(jié)清掃或局限性淋巴結(jié)清掃可進一步改善生存。在之后幾年中，將有兩項前瞻性隨機臨床試驗著力于建立淋巴結(jié)清掃最佳范圍的具體指南，但在當前的過渡時期內(nèi)，擴大淋巴結(jié)清掃仍是RC的關(guān)鍵步驟。此外，將醫(yī)療集中化，保證RC由高就診量的醫(yī)院中大手術(shù)量的醫(yī)生來實施可進一步改善結(jié)局。

根治術(shù)目前仍是金標準

理想情況下，一項設(shè)計良好的多中心、充分隨機分組的臨床試驗對TMT與RC聯(lián)合新輔助化療后擴大盆腔淋巴結(jié)清掃進行比較后，能夠得出哪種療法更佳的結(jié)論。但SPARE試驗的研究者未能募集足夠的受試者進行研究，因此這一領(lǐng)域中的此類隨機臨床試驗很可能暫無實施條件。在此之前，目前的證據(jù)表明，RC是并且仍然是MIBC患者的金標準療法。

“對于肌層浸潤性膀胱癌患者而言，是否應(yīng)該將根治性膀胱切除術(shù)作為保留膀胱三聯(lián)綜合療法的替代療法？——應(yīng)該”

俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)放療系TimurMitin表示：根治性膀胱切除術(shù)還是大部分肌層浸潤性膀胱癌患者的最佳選擇。

根據(jù)2015年發(fā)布的最新證據(jù)看來，應(yīng)將保留膀胱三聯(lián)綜合療法（TMT）作為肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者的首選，根治性膀胱切除術(shù)（RC）則為不適或不愿接受膀胱保留療法的備選方案，或為局部復(fù)發(fā)患者的補救措施。

惡性實體瘤的器官保留療法

回顧過去40年間臨床腫瘤學(xué)的巨大進展，有6項臨床試驗證明：保乳術(shù)聯(lián)合輔助放療對于局限性乳腺癌患者的總生存改善與乳腺癌根治術(shù)并無二致，僅是局部復(fù)發(fā)率稍高一些，而后者一直都是局限性乳腺癌患者的標準療法。

一項針對退伍軍人的喉癌隨機試驗顯示，放化療可作為喉癌患者的標準療法，局部復(fù)發(fā)患者可將喉切除術(shù)作為補救措施。在國家癌癥研究所的一項隨機試驗中，保留四肢隊列的患者接受了輔助體外放射治療后，相比截肢術(shù)隊列僅有局部復(fù)發(fā)率稍高的問題，除此之外，截肢術(shù)在大部分肢體肉瘤患者中已經(jīng)無法作為首選療法，因為總生存并無改善。并非所有的惡性實體瘤臨床試驗都適用器官保留療法。僅僅40年前，肛門癌患者都需要接受腹部會陰切除術(shù)，并且需要終生結(jié)腸造瘺。Nigro則根據(jù)28例放化療治療后的臨床觀察結(jié)果變更上述治療方案，現(xiàn)已成為肛門鱗狀細胞癌的標準療法（但根據(jù)原發(fā)瘤的最初大小不同而有10%~50%的局部復(fù)發(fā)率），而針對局部復(fù)發(fā)者仍保留補救性的切除術(shù)。

根治術(shù)或三聯(lián)綜合療法后患者的生存

英國針對MIBC患者的隨機試驗SPARE在2007年被終止，主要原因是招募人數(shù)不足，部分原因是患者不愿被隨機分入手術(shù)組。試驗通過納入的45例隨機分組患者數(shù)據(jù)表明，總生存并無差異，保留膀胱組患者的術(shù)后3級和4級不良反應(yīng)有降低的趨勢，保留膀胱治療后因局部復(fù)發(fā)而行補救性膀胱切除術(shù)的比例為18%。有大量文獻表明，膀胱切除術(shù)和保留膀胱療法之間的5年和10年生存率相近，使得NCCN膀胱癌指南委員會在2013年同意將保留膀胱三聯(lián)綜合療法作為適行膀胱切除術(shù)患者的替代療法。

2015年，意大利的醫(yī)生開展了一項薈萃分析，比較了29項公開研究中超過3000例保留膀胱療法治療后患者的總生存結(jié)局與30項臨床試驗中超過10000例膀胱切除術(shù)治療后患者的總生存結(jié)局。結(jié)果顯示：膀胱切除術(shù)與5年總生存率較低相關(guān)。

根治性膀胱切除術(shù)結(jié)局較差的原因何在？根治性膀胱切除術(shù)隨著患者年齡的增加，患者的術(shù)后死亡風(fēng)險越大。一項大規(guī)模SEER數(shù)據(jù)庫分析對美國1984~2004年超過10000例接受根治性膀胱切除術(shù)的患者進行了評價。結(jié)果顯示：60歲以下的患者中，90天死亡率為1%，69~83歲的為6%，89歲以上的則為14%。如果限制較年輕和較健康的患者接受膀胱切除術(shù)，則術(shù)后死亡率可進一步降低?？梢约僭O(shè)：膀胱切除術(shù)的結(jié)局可能與保留膀胱三聯(lián)綜合療法的結(jié)局一致，也可能更佳。

高分級T1期膀胱癌該怎么治？

保留膀胱與否一直都是爭論的核心，不論對于MIBC患者還是高分級T1期（HGT1）膀胱癌患者皆如此。而長期研究顯示，保留膀胱的疾病進展率至多為50%，癌癥特異性死亡率至多為30%。部分泌尿科專家認為，這些數(shù)據(jù)正好表明HGT1患者應(yīng)采取更徹底的直接根治性膀胱切除術(shù)，而不該采用僅切除腫瘤，之后進行盆腔內(nèi)放療的保留膀胱療法。在沒有隨機臨床試驗的情況下，美國泌尿協(xié)會指南建議，將膀胱保留療法作為HGT1膀胱癌患者的標準療法，而膀胱切除術(shù)作為局部復(fù)發(fā)者的替代療法或補救措施。但實際上并沒有數(shù)據(jù)表明HGT1和MIBC患者之間的療法應(yīng)該有所不同。

保留膀胱三聯(lián)綜合療法：事實和傳言

最常見的傳言是，選擇保留膀胱可因放療引起嚴重不良反應(yīng)，影響患者的生活質(zhì)量。

157例MIBC患者接受了三聯(lián)綜合療法，中位隨訪5.4年，僅有7%的患者發(fā)生了遲發(fā)型3級生殖泌尿道或胃腸道不良反應(yīng)。沒有遲發(fā)型4級不良反應(yīng)，也無治療相關(guān)死亡病例。沒有患者因出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)而接受膀胱切除。

另一項研究對長期幸存者的生活質(zhì)量進行了考察，200例患者接受了隨訪，中位隨訪6年，并要求其進入尿動力學(xué)研究（UDS）并填寫生活質(zhì)量問卷。總體上，按照UDS的標準判斷：75%的患者的膀胱功能正常，22%的患者膀胱順應(yīng)性降低；但僅有1/3的患者出現(xiàn)了膀胱疼痛癥狀。22%的患者出現(xiàn)了腸道反應(yīng)，并在14%的患者中引起了疼痛；36%的男性報告了勃起功能正常，18%的勃起功能略有影響，但不妨礙性交。該研究中男性患者的中位年齡在填寫調(diào)查問卷時為68歲。

第二個傳言是，放化療后局部復(fù)發(fā)的患者無法進行膀胱切除。膀胱重建也不是隨時可以考慮的，因為有部分腸道接受了放療，可導(dǎo)致回腸代膀胱術(shù)或膀胱重建術(shù)不適行。但麻省總醫(yī)院中將近100例接受了補救性膀胱切除術(shù)的患者與其他膀胱癌治療中心接受膀胱切除術(shù)但未接受放療的患者相比，在圍術(shù)期的復(fù)發(fā)率和死亡率方面均極為接近。

MIBC治療的未來發(fā)展

未來，膀胱癌的治療有美好的前景。目前有幾項臨床試驗（NCT02621151、NCT02560636、NCT02662062）正在各階段計劃中，將測試新的靶向藥物和免疫調(diào)節(jié)藥物與放化療療法的聯(lián)合應(yīng)用，旨在將局部復(fù)發(fā)率降低30%。

很多臨床研究還有更吸引人的結(jié)果，比如，可以根據(jù)MRE11之類的腫瘤標志物判斷患者更適合保留膀胱療法還是更適合膀胱切除術(shù)。

未來腫瘤標志物的檢測將會突飛猛進。對放化療敏感的患者，則給予保留膀胱療法，根據(jù)基因分析結(jié)果選擇放射劑量、化療藥物和靶向藥物，如果患者耐藥，則直接采取膀胱摘除手術(shù)。

隨著文獻證據(jù)逐漸增加，可以認定，對于MIBC患者而言，保留膀胱三聯(lián)綜合療法與膀胱切除術(shù)的結(jié)局相近，也可能更佳。而這部分患者的生活質(zhì)量均較高。與其他惡性實體瘤相似，局部復(fù)發(fā)率仍然較高，因此完成了保留膀胱三聯(lián)綜合療法的患者有必要在隨訪期間定期進行全面膀胱鏡檢查。總之，30%的患者會出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，需要補救性膀胱切除術(shù)，局部復(fù)發(fā)通常在前3年內(nèi)發(fā)現(xiàn)，而補救性膀胱切除術(shù)和根治性膀胱切除術(shù)的復(fù)發(fā)率和死亡率均無差異。

（編譯 石磊）