Neosphere研究5年的生存結(jié)果顯示，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗雙靶向新輔助治療在帶來病理學(xué)完全緩解（pCR）率提升之外還有可能帶來遠(yuǎn)期生存獲益。（Lancet Oncol. 2016年5月11日在線版）

Neosphere是一項(xiàng)開放、多中心、隨機(jī)對照臨床研究。該研究入組417例未經(jīng)治療的局部晚期、炎性以及T2期、T3期的HER2陽性乳腺癌患者。研究者將患者按1︰1︰1︰1的比例隨機(jī)分為四組，分別接受4個(gè)周期的新輔助治療，包括：A組（曲妥珠單抗8 mg/kg負(fù)荷劑量，隨后3周6 mg/kg；多西他賽每三周75 mg/m2，如耐藥，從第2個(gè)周期開始增加到100 mg/m2），B組（帕妥珠單抗840 mg負(fù)荷劑量，隨后每三周420 mg；曲妥珠單抗及多西他賽），C組（帕妥珠單抗+曲妥珠單抗），D組（帕妥珠單抗+多西他賽）。

術(shù)后所有患者接受3個(gè)周期的FEC方案（氟尿嘧啶600 mg/m2，表柔比星90 mg/m2，環(huán)磷酰胺600 mg/m2）輔助化療（C組在FEC之前接受4周期多西他賽化療），四組患者均接受曲妥珠單抗治療一年（每3周6 mg/kg一次，共17個(gè)周期）。主要觀察終點(diǎn)為pCR，次要觀察終點(diǎn)為意向治療人群的5年無進(jìn)展生存期（PFS）和手術(shù)患者的無病生存期（DFS）。

2012年該研究報(bào)道的pCR結(jié)果顯示，雙靶向治療組pCR率顯著高于其他組（A組29%，B組45.8%，C組16.8%，D組24%）。2013年FDA和歐盟相繼根據(jù)該研究結(jié)果加速批準(zhǔn)了帕妥珠單抗新輔助治療的適應(yīng)證。

此次該研究報(bào)道了其5年隨訪結(jié)果。5年P(guān)FS率分別為A組81%，B組86%，C組73%，D組73%。B組對A組的風(fēng)險(xiǎn)比為0.69，C組對A組的風(fēng)險(xiǎn)比為1.25，D組對B組的風(fēng)險(xiǎn)比為2.05。四組的DFS率分別為A組81%，B組84%，C組80%，D組75%，趨勢與PFS相似。所有獲得pCR患者的PFS優(yōu)于未獲得pCR患者（85% vs 76%；HR=0.54，95CI 0.29~1.00）。

新輔助及輔助治療階段各組之間的不良反應(yīng)基本類似。最多見的3級以上不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少。各組發(fā)生一種以上嚴(yán)重不良反應(yīng)的例數(shù)接近。

研究者認(rèn)為盡管該研究5年P(guān)FS和DFS置信區(qū)間很大且有重疊，但至少印證了前期的pCR研究結(jié)果，提示新輔助帕妥珠單抗和曲妥珠單抗、多西他賽聯(lián)用可帶來生存獲益。另外，結(jié)果顯示在早期HER2陽性乳腺癌中，pCR可以預(yù)測遠(yuǎn)期生存。

（編譯 楊后圃 審校 王殊）

北京大學(xué)人民醫(yī)院 王殊教授述評：

Neosphere研究是乳腺癌新輔助治療領(lǐng)域非常重要的一個(gè)研究。FDA依據(jù)該研究的pCR結(jié)果批準(zhǔn)了帕妥珠單抗的新輔助治療適應(yīng)證。FDA之所以采用加速審批模式批準(zhǔn)該藥，是期望新輔助研究中pCR的提高可以帶來生存獲益，加速審批模式可以使患者提早受益，但要求在輔助治療中驗(yàn)證其有效性。

同樣以雙靶向治療為研究目標(biāo)的NeoALTTO和ALTTO試驗(yàn)顯示，盡管在新輔助治療中聯(lián)合拉帕替尼和曲妥珠單抗可以大幅提高pCR率，但雙靶向治療并未帶來遠(yuǎn)期生存的獲益。盡管隨后的meta分析顯示pCR率仍然是預(yù)測遠(yuǎn)期生存的重要指標(biāo)，但尚不能將其作為生存的替代指標(biāo)。

Neosphere研究隨訪結(jié)果顯示雙靶向治療組的5年P(guān)FS和DFS在數(shù)值上高于其他組別，但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，只能認(rèn)為存在生存獲益趨勢。另外，該研究為Ⅱ期新輔助研究，生存分析的統(tǒng)計(jì)效率不足。綜上所述，該結(jié)果僅能作為一種現(xiàn)象來看待，并不能作為改變臨床實(shí)踐的證據(jù)。