近年來，嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療因其顯著的治療效果和持久的緩解率在癌癥的治療上受到了極大的關(guān)注，尤其是在白血病和淋巴瘤治療中顯示出巨大的應(yīng)用前景。目前，美國有20余項(xiàng)臨床試驗(yàn)聚焦在抗CD19-CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域。但值得注意的是，CAR-T細(xì)胞療法會(huì)引起幾種令人擔(dān)憂的不良反應(yīng)，最棘手的可能是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。

為實(shí)現(xiàn)CRA-T在臨床的廣泛應(yīng)用，其治療相關(guān)的不良反應(yīng)成為近年來研究的焦點(diǎn)。今年的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上，摘要號為3009、LBA3010和3011的3項(xiàng)臨床試驗(yàn)就如何攻克CAR-T細(xì)胞治療的不良反應(yīng)進(jìn)行了深入地探討，現(xiàn)將進(jìn)展情況報(bào)道如下。

美國國家癌癥中心的James Kochenderfer等指出，減低劑量的預(yù)處理方案可以在不改變原發(fā)病治療效果的前提下降低CAR-T治療的不良反應(yīng)。該研究納入了22例進(jìn)展期的淋巴瘤患者，接受連續(xù)3天的低劑量化療（氟達(dá)拉濱30 mg/m2每天，環(huán)磷酰胺300~500 mg/m2每天）后緊接著進(jìn)行抗CD19-CAR-T治療。73%的患者獲得了緩解，其中完全緩解（CR）率為55%，部分緩解（PR）率為18%。

治療后55%的進(jìn)展期淋巴瘤患者出現(xiàn)3~4級的神經(jīng)毒性作用，且所有神經(jīng)毒性作用均可在2周內(nèi)自愈。除神經(jīng)毒性外，CRS致使大量的細(xì)胞因子進(jìn)入血液，進(jìn)而導(dǎo)致高燒和血壓劇降。本研究中，18%的患者出現(xiàn)3~4級低血壓。但CRS主要出現(xiàn)在CAR-T治療急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的臨床試驗(yàn)中，而在淋巴瘤患者中，神經(jīng)毒性作用才是接受CAR-T治療的主要不良反應(yīng)。

美國費(fèi)城賓夕法尼亞大學(xué)癌癥中心的David L.Porter等從另一方面也提出了降低CAR-T細(xì)胞治療不良反應(yīng)的策略：調(diào)整輸注的T細(xì)胞劑量。在他們進(jìn)行的一項(xiàng)復(fù)發(fā)難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的臨床試驗(yàn)中，隨機(jī)將24例患者分為大劑量與小劑量T細(xì)胞治療組，分析兩組患者的CRS發(fā)生情況。研究結(jié)果顯示：大劑量組患者的緩解率為54%，小劑量組的為31%。兩組患者的CRS發(fā)生率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

Porter解釋表示：雖然目前還不能明確T細(xì)胞治療劑量與治療相關(guān)不良反應(yīng)之間的關(guān)系，但這種策略仍是值得進(jìn)一步研究的。本研究中，兩組CRS發(fā)生率沒有差異，原因可能是：輸注的T細(xì)胞是可以在患者體內(nèi)大量增殖的。因此，未來研究者應(yīng)著眼于CAR-T輸注后患者體內(nèi)通過擴(kuò)增最終達(dá)到的T細(xì)胞數(shù)，而不是人們輸注的T細(xì)胞數(shù)。

美國費(fèi)城兒童醫(yī)院的Shannon L.Maude等的最新研究結(jié)果也很令人鼓舞。他們的結(jié)果顯示：60例ALL患兒（中位年齡11歲）接受CAR-CD19 T細(xì)胞治療后，12個(gè)月和24個(gè)月的總有效率（ORR）分別為79%和61%。另外，Porter和Maude都注意到出現(xiàn)嚴(yán)重CRS反應(yīng)的患者具有很高的IL-6水平。因此，他們應(yīng)用IL-6受體拮抗劑（Tocilizumab）快速改善了CAR-T治療后的嚴(yán)重CRS問題。而對于CRA-T治療后的神經(jīng)毒性，除癲癇需要接受抗癲癇藥物治療外，其他大部分神經(jīng)癥狀是可逆的。

因此，從這3項(xiàng)關(guān)于CAR-T細(xì)胞治療的報(bào)道種可以看出，在過去的一年中，CAR-T的治療在平衡療效和治療不良反應(yīng)上取得了很大的進(jìn)展，成為目前唯一有希望根治惡性血液病且不依靠造血干細(xì)胞移植的新型技術(shù)，也是連接移植的重要橋梁或移植后清除殘存腫瘤細(xì)胞的重要武器。但這種技術(shù)仍然存在一些問題，如在CD19陰性疾病的應(yīng)用、應(yīng)用時(shí)機(jī)的選擇（治療初期還是復(fù)發(fā)階段）及其治療的確切機(jī)理等需要進(jìn)一步研究。

（編譯 趙珂 審校 劉啟發(fā)）