哈爾濱血液病腫瘤研究所  趙東陸  馬軍

近年來，惡性淋巴瘤以及慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療取得了非常大的進(jìn)步。本文簡要介紹一下本屆大會(huì)中惡性淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病的最新進(jìn)展。

利妥昔單抗在B細(xì)胞淋巴瘤中的應(yīng)用仍需長期評(píng)價(jià)

近些年B細(xì)胞淋巴瘤領(lǐng)域取得了非常顯著的進(jìn)步，無論是初診的患者還是復(fù)發(fā)難治的患者都獲得了很高的緩解率及長期的無病生存。因此，緩解后的維持治療就成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。本屆會(huì)議上有多篇關(guān)于維持治療的臨床研究。

StiL NHL7-2008 MAINTAIN研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心Ⅱ期研究。研究方案為：苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗（BR）一線治療；獲得緩解的患者被隨機(jī)分為兩組，一組接受利妥昔單抗維持治療2年，另一組觀察。入選的患者分期必須是Ⅱ期（有超過7 cm的腫塊）、Ⅲ期或Ⅳ期。主要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS）；次要研究終點(diǎn)包括緩解率、總生存（OS）、至進(jìn)展時(shí)間（TTP）、無事件生存（EFS）和不良反應(yīng)等。

患者接受6個(gè)療程的BR方案化療，以及額外2個(gè)療程的利妥昔單抗治療。120例BR方案治療后有效的患者被隨機(jī)被分配到利妥昔單抗維持組（375 mg/m2，每2個(gè)月1次，共2年；59例）和觀察組（61例）。兩組間患者的特征基本相似，中位年齡為70歲。

在分析時(shí)（2016年1月），中位隨訪時(shí)間為54.2個(gè)月。兩組患者間的PFS無顯著差異，維持治療組的中位PFS未出現(xiàn)，觀察組的為54.7個(gè)月。兩組患者間的OS同樣無顯著差異，維持治療組的中位OS為4.5年，觀察組的未出現(xiàn)。因此需要更長的隨訪時(shí)間，來判定患者是否能從利妥昔單抗維持治療中獲益。

利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案已經(jīng)成為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。為了探討利妥昔單抗的最佳劑量和用藥時(shí)間，HOVON-Nordic淋巴瘤研究組設(shè)計(jì)了一項(xiàng)研究R-CHOP-14方案早期強(qiáng)化治療DLBCL后，用利妥昔單抗維持或觀察等待的Ⅲ期臨床研究在本次會(huì)議上公布了第一次隨機(jī)后的有效性結(jié)果。共575例Ⅱ~Ⅳ期DLBCL患者進(jìn)入該研究，隨機(jī)分為對(duì)照組（286例；接受R-CHOP-14方案）和試驗(yàn)組（289例；接受R-CHOP-14方案，利妥昔單抗375 mg/m2 d8）。通過PET-CT來判定療效，Deauville評(píng)分≤3分被定義為完全緩解。主要研究終點(diǎn)為誘導(dǎo)治療后的完全緩解率。大多數(shù)（57%）患者的aaIPI評(píng)分為中高?；蚋呶！山M患者的基線水平和疾病特點(diǎn)類似。

兩組患者間的完全緩解率無顯著性差異，對(duì)照組的CR率84%，試驗(yàn)組的CR率為82%（P=0.40）。年齡小于65歲或超過65歲患者的CR率相同。中位隨訪49個(gè)月（最長90個(gè)月），3年和5年的PFS率在對(duì)照組分別為74%和68%，在試驗(yàn)組分別為71%和61%（P=0.16）。年齡和性別對(duì)PFS無明顯影響。

由此可以看出，早期強(qiáng)化方案R-CHOP-14+R治療DLBCL并不能提高患者的CR率和3年P(guān)FS。利妥昔單抗維持治療是否能提高患者的總生存和PFS仍需更長隨訪時(shí)間來評(píng)價(jià)。

來那度胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤中的應(yīng)用

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）淋巴瘤一直是治療的難點(diǎn)。臨床前研究證實(shí)：來那度胺對(duì)難治的中樞神經(jīng)系統(tǒng)DLBCL（CNS DLBCL）有效。因此有學(xué)者設(shè)計(jì)了一項(xiàng)Ⅰ臨床研究，以評(píng)價(jià)來那度胺單藥在難治的CNS淋巴瘤中的有效性，如果來那度胺療效欠佳，可以使用利妥昔單抗來治療。

在另一個(gè)獨(dú)立的隊(duì)列中，進(jìn)一步評(píng)價(jià)了復(fù)發(fā)的CNS淋巴瘤挽救治療后來那度胺維持治療的療效。主要研究終點(diǎn)是評(píng)估來那度胺10 mg、20 mg、30 mg治療復(fù)發(fā)CD20陽性CNS NHL的安全性和有效性。次要研究終點(diǎn)是來那度胺是否能透過血腦屏障、靜脈和鞘內(nèi)用利妥昔單抗的可行性及用來那度胺維持治療復(fù)發(fā)CNS NHL至疾病進(jìn)展的時(shí)間（TTP）。

共13例復(fù)發(fā)CNS DLBCL患者（8例PCNSL，5例SCNSL；中位年齡為63歲）進(jìn)入該研究。來那度胺單藥治療有8例獲得PR以上的緩解。4例患者使用來那度胺維持治療的CR時(shí)間超過9個(gè)月，2例超過1.8年。在另一獨(dú)立隊(duì)列中，復(fù)發(fā)CNS DLBCL患者挽救治療后接受來那度胺單藥維持（5~10mg）治療。

中位隨訪超過18個(gè)月，TTP的數(shù)據(jù)非常出色。5例患者持續(xù)緩解時(shí)間超過2年。10例復(fù)發(fā)CNS DLBCL患者接受了局部放療或HD-MTX聯(lián)合利妥昔單抗挽救治療，來那度胺維持治療的TTP是那些只采用標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)和鞏固化療而未添加來那度胺維持治療患者的5倍（P<0.01）。來那度胺可以通過血腦屏障，并且復(fù)發(fā)的CNS淋巴瘤患者可以從來那度胺維持治療中獲益。

外周T細(xì)胞淋巴瘤的治療亟須新探索

T細(xì)胞淋巴瘤，特別是外周T細(xì)胞淋巴瘤（pTNHL）治療效果非常不令人滿意，患者常早期復(fù)發(fā)。較早的研究顯示Alemtuzumab聯(lián)合CHOP方案（A-CHOP）對(duì)復(fù)發(fā)pTNHL顯示出較好的療效，本屆會(huì)議發(fā)布了Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究ACT-2的最終結(jié)果（A-CHOP對(duì)比CHOP治療老年pTNHL）。

該研究共入組116例患者，隨機(jī)給予CHOP方案或A-CHOP方案治療，共6個(gè)療程（14天為1個(gè)療程），并且給予G-CSF支持治療。A-CHOP方案需要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)CMV/EBV，并需提前預(yù)防。研究的目標(biāo)為：證實(shí)A-CHOP方案是否比CHOP方案能提高15%的無事件生存（EFS）。

116例（中位年齡為69歲，58%為女性）患者中，AITL患者占41%，pTNHL NOS患者占39%，ALCL患者占6%，其他類型占14%。CHOP組和A-CHOP組患者的治療完成率分別為79%和57%。

A-CHOP組患者更容易出現(xiàn)3/4級(jí)的血液學(xué)不良反應(yīng)，其中4級(jí)白細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為70%和54%，3/4級(jí)血小板減少的發(fā)生率分別為19%和13%，這也導(dǎo)致超過3級(jí)感染發(fā)生率也更高（40% vs 21%）。

CHOP組患者的完全緩解率為43%，A-CHOP組的完全緩解率為60%；但是兩組患者的3年EFS分別為23%和26%，3年無進(jìn)展生存（PFS）率分別為29%和26%，3年總生存（OS）率分別為56%和38%，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

這一結(jié)果顯示：CHOP方案中加入阿倫單抗可提高老年pTNHL患者的緩解率，由于治療相關(guān)不良反應(yīng)，并未能改善患者的預(yù)后。因此亟須尋找提高緩解率且不良反應(yīng)較小的新藥。

Venetoclax在CLL中嶄露頭角

2016年1月，Roberts等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了BCL2抑制劑Venetoclax（ABT-199）治療復(fù)發(fā)慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的研究結(jié)果。正是基于這篇文章的數(shù)據(jù)，美國FDA加速批準(zhǔn)了Venetoclax用于治療復(fù)發(fā)難治的CLL。本屆會(huì)議上公布了該研究在安全性和有效性方面的數(shù)據(jù)，以及對(duì)患者免疫功能影響的最新結(jié)果。

共59例患者進(jìn)入了本次分析，接受的劑量為400 mg/d（日一次口服）；其中57例可進(jìn)行評(píng)價(jià)。截至2015年12月，中位治療時(shí)間為19個(gè)月，總有效率（ORR）為81%，其中完全緩解（CR）率為16%。預(yù)計(jì)24個(gè)月的PFS率為62%，持續(xù)緩解率為77%。

常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)有上呼吸道感染（49%），腹瀉（47%）和中性粒細(xì)胞減少（44%）。86%的患者出現(xiàn)3級(jí)以上的不良反應(yīng)，最常見的是中性粒細(xì)胞減少（40%）。通過流式細(xì)胞技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)：患者外周血B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少；但是，CD3陽性T細(xì)胞，CD4陽性CD8陽性T細(xì)胞，以及NK細(xì)胞絕對(duì)值未見明顯減少。同樣，免疫球蛋白水平也未見明顯改變。11例患者經(jīng)歷了3級(jí)以上的感染。從以上的數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，Venetoclax（400 mg/d，日一次）可以獲得較高的緩解率及持續(xù)的緩解，患者的T淋巴細(xì)胞數(shù)和球蛋白水平未出現(xiàn)顯著變化，且嚴(yán)重感染的發(fā)生率較低。

研究發(fā)現(xiàn)，那些因耐藥不能繼續(xù)使用Ibrutinib的患者預(yù)后差，生存期短。2015年美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上，有學(xué)者報(bào)道了Venetoclax單藥治療Ibrutinib和Idelalisib耐藥的CLL取得了良好的療效。

本次會(huì)議上，更新了這一正在進(jìn)行中Ⅱ研究的最新數(shù)據(jù)，54例患者入選該研究，使用Ibrutinib后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的有41例（A組），其中25例對(duì)Ibrutinib耐藥的患者，12例因不能耐受而停止Ibrutinib治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。使用Idelalisib后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的有13例（B組），其中6例對(duì)Idelalisib耐藥，6例因不能耐受而停止Idelalisib治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。每組均有3例對(duì)Ibrutinib和Idelalisib同時(shí)耐藥的患者。

48例患者接受了有效性評(píng)價(jià)；A組的有效率為64%（14/22例），B組的為60%（3/5例）。30%（8/27例）的患者為MRD陰性。安全性方面：超過20%患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)有：中性粒細(xì)胞減少（48%），腹瀉（37%），惡心（35%），貧血（32%），乏力（24%）和高磷血癥（20%）。3/4級(jí)不良反應(yīng)（超過10%的患者）有中性粒細(xì)胞減少（39%），血小板減少（22%），貧血（20%），白細(xì)胞減少（13%）和肺炎（13%）。

嚴(yán)重不良反應(yīng)包括：肺炎，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，血鉀升高，多臟器功能衰竭和感染性休克。2例患者出現(xiàn)無臨床癥狀但實(shí)驗(yàn)室檢查符合的腫瘤細(xì)胞溶解綜合征（TLS）。

CLL誘導(dǎo)治療后的維持治療

CLL誘導(dǎo)治療后的維持治療目前尚無定論。法國FILO工作組在這方面進(jìn)行了有益的嘗試。他們?cè)诒敬螘?huì)議上發(fā)表了CLL 2007SA臨床研究結(jié)果。

這是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的研究，入選條件為既往未治療過的、年齡超過65歲且身體狀況良好的CLL患者，但不包括（del）17p的患者。先給予4個(gè)療程的FCR方案誘導(dǎo)治療；獲得完全緩解和部分緩解的患者，隨機(jī)給予利妥昔單抗（500 mg/m2，每2個(gè)月1次，共2年）維持治療（RTX組）或觀察等待（OBS組）。主要研究終點(diǎn)為：希望觀察到試驗(yàn)組患者3年P(guān)FS率能從傳統(tǒng)FCR方案的50%提高到66%。

根據(jù)IGHV突變情況、（del）11q和治療的反應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行分層。共409例患者被納入該研究（RTX組202例，OBS組207例），F(xiàn)CR方案治療后，11%患者達(dá)到CR/CRi，62.8%患者獲得PR。預(yù)后不良因素分組顯示：（del）11q患者占21.3%，IGHV未突變者占54.8%。

RTX組和OBS組患者的中位PFS分別為59.3個(gè)月和49個(gè)月，相對(duì)應(yīng)的3年P(guān)FS率分別為83%和64.2%，預(yù)計(jì)的3年OS率在RTX組和OBS組分別為92.6%和87.2%。對(duì)于無論有無（del）11q，及IGHV未突變的患者，利妥昔單抗維持治療可顯著提高PFS。

RTX組和OBS組嚴(yán)重血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為6.9%和1.9%（P=0.027），嚴(yán)重感染的發(fā)生率分別為18.8%和10.1%（P=0.036）。69例患者死亡（RTX組32例，OBS組37例）。RTX組和OBS組患者第二腫瘤的發(fā)生率分別為15.3%（5例MDS）和11.1%（3例MDS）。

該研究結(jié)果提示：利妥昔單抗維持治療可顯著地提高PFS，即使在某些有不良預(yù)后因素的患者中同樣可看到PFS的延長；但不良反應(yīng)的發(fā)生率偏高。

Ibrutinib對(duì)經(jīng)治CLL的療效經(jīng)得住檢驗(yàn)

HELIOS研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，旨在觀察Ibrutinib聯(lián)合BR是否可以顯著地提高復(fù)發(fā)難治CLL患者的PFS。初步的研究結(jié)果顯示：Ibrutinib聯(lián)合BR組患者的PFS顯著優(yōu)于安慰劑聯(lián)合BR組（未出現(xiàn) vs 13.3個(gè)月）。

本次會(huì)議上公布了兩年的隨訪結(jié)果。578例患者進(jìn)入該研究。BR方案中苯達(dá)莫司汀的劑量為70 mg/m2，利妥昔單抗劑量為375 mg/m2；28天為1個(gè)療程，最多6個(gè)療程。Ibrutinib的劑量為420 mg/d,，持續(xù)使用該藥治療，直到疾病進(jìn)展?；颊甙?︰1的比例被隨機(jī)分為兩組，每組289例患者。

中位隨訪25.4個(gè)月，Ibrutinib聯(lián)合BR組（I+BR組）持續(xù)提高患者的PFS，研究者評(píng)價(jià)的I+BR組的PFS并未出現(xiàn)，安慰劑聯(lián)合BR組（P+BR組）患者的PFS為14.2個(gè)月（P<0.0001），2年P(guān)FS率分別為74.8%和20.9%，2年OS率分別為86.2%和81.5%。142例（49.1%）P+BR組患者因疾病進(jìn)展而接受Ibrutinib治療。

I+BR組和P+BR組患者最新的有效率分別為87.2%和66.1%（P<0.0001），CR/Cri率分別為33.9%和7.2%（之前的數(shù)據(jù)分別為21.4%和5.9%）。Ibrutinib聯(lián)合BR方案可誘導(dǎo)出持續(xù)深層的緩解。兩年的隨訪的數(shù)據(jù)證實(shí)，Ibrutinib對(duì)既往治療過的CLL患者療效顯著。

Acalabrutinib在復(fù)發(fā)難治性CLL中的探索

Acalabrutinib（ACP-196）是一個(gè)新型、不可逆的二代BTK抑制劑。臨床前體內(nèi)研究顯示：ACP-196可以抑制接種到小鼠體內(nèi)的人CLL細(xì)胞的增殖。

第一個(gè)ACP-196治療復(fù)發(fā)難治性CLLⅠ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)的早期結(jié)果發(fā)表在2015年的ASH年會(huì)上，結(jié)果顯示ORR為93%，PR率為70%，PR伴淋巴細(xì)胞增多（PRL）占23%，疾病穩(wěn)定占7%，無疾病進(jìn)展的患者。del（17p）患者的ORR為100%（PR率為72%，PRL率為28%），其中4例既往接受Idelalisib治療患者也全部達(dá)到PR。93%患者均可耐受ACP-196治療。尚未發(fā)現(xiàn)劑量相關(guān)不良反應(yīng)，絕大多數(shù)的不良反應(yīng)為1~2級(jí)；沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的出血、房顫、TLS，表明ACP-196耐受性優(yōu)于其他的BTK抑制劑。

2016年ASCO也發(fā)表了該研究的進(jìn)一步結(jié)果。截至2015年12月7日，共74例復(fù)發(fā)難治的CLL患者進(jìn)入該研究。72例患者可評(píng)價(jià)，中位治療時(shí)間為11個(gè)月（1~15個(gè)月）。97%患者均可耐受ACP-196治療。

絕大多數(shù)的不良反應(yīng)為1~2級(jí)，最常見的1~2級(jí)不良反應(yīng)為頭痛（42%），腹瀉（35%），關(guān)節(jié)痛（22%），惡心（18%）和體重增加（18%）。發(fā)生例數(shù)在2例以上的3~4級(jí)不良反應(yīng)有暈厥（2例，均為3級(jí)）和高血壓（2例，均為3級(jí)）；5級(jí)肺炎1例，3級(jí)上消化道出血1例，沒有出現(xiàn)房顫等不良反應(yīng)。

所有患者的淋巴結(jié)均快速縮小。53%（39/74例）的患者出現(xiàn)治療相關(guān)的淋巴細(xì)胞增多，這些患者中97%的患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)。淋巴細(xì)胞增高的中位時(shí)間為1周，回落的中位時(shí)間為7周（3~15周）。ORR為97%，PR率為86%，PR伴淋巴細(xì)胞增多（PRL）占10%，疾病穩(wěn)定占4%，沒有患者疾病進(jìn)展。

該研究再一次證實(shí)：Acalabrutinib（ACP-196）在既往治療過的CLL患者中可以獲得較高的緩解率，并且能獲得持久的緩解，更令人鼓舞的是該藥有比其他BTK抑制劑更好的安全性。

Idelalisib對(duì)復(fù)發(fā)難治CLL的療效顯著

Idelalisib是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)難治CLL的磷脂酰肌醇3激酶δ（PI3Kδ）抑制劑。2014年6月，美國FDA批準(zhǔn)Idelalisib聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)難治的CLL。一些臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中，以評(píng)價(jià)Idelalisib聯(lián)合利妥昔單抗、奧法木單抗、苯達(dá)莫司汀或苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗在復(fù)發(fā)難治CLL患者中的有效性和安全性。

2015年的ASCO年會(huì)上公布了一項(xiàng)長期隨訪結(jié)果顯示：Idelalisib聯(lián)合化學(xué)免疫方案治療114例復(fù)發(fā)難治的CLL患者的總有效率為82.5%，中位PFS為26個(gè)月。而且，有高危因素del（17p）的患者的總有效率為70%，中位PFS為20個(gè)月。

在2016年的ASCO年會(huì)上，有學(xué)者報(bào)告了Idelalisib聯(lián)合奧法木單抗與奧法木單抗單藥對(duì)照治療復(fù)發(fā)難治CLL的研究結(jié)果，這是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，按照2︰1的比例將復(fù)發(fā)難治的CLL患者隨機(jī)分到Idelalisib聯(lián)合奧法木單抗組與奧法木單抗單藥組。

聯(lián)合治療組患者的ORR為75.3%，而單藥組的只有18.4%（P＜0.001）；中位PFS分別為16.4個(gè)月和8個(gè)月（P＜0.001）。在具有（del）17p/TP53突變的高?；颊咧?，Idelalisib聯(lián)合奧法木單抗組的中位OS為25.8個(gè)月，奧法木單抗組的為19.3個(gè)月（P=0.03）。