肺癌免疫治療錦上添花
吉林省腫瘤醫(yī)院 張爽 程穎
隨著2011年首個免疫檢測點抑制劑Ipilimumab獲得FDA推薦治療晚期黑色素瘤,免疫靶向治療的范圍也迅速擴展到包括肺癌、惡性黑色素瘤、肝癌在內的多種晚期實體瘤。短短幾內年,除了Ipilimumab,還有Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab上市,為晚期癌癥患者帶來了希望,成為近年來腫瘤治療領域最熱門的話題。
免疫靶向治療推進了肺癌治療的發(fā)展
2012年,PD-1抑制劑Nivolumab開啟了免疫檢查點抑制劑治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的新時代,成為繼靶向治療后NSCLC治療領域的新星。CheckMate 017研究頭對頭比較了Nivolumab和多西他賽治療經治晚期肺鱗癌的療效和安全性,Nivolumab治療顯著改善了晚期肺鱗癌患者的中位總生存期(OS:9.2個月 vs 6.0個月,P<0.001)。
2015年3月,FDA擴展批準Nivolumab作為二線藥物治療肺鱗癌。另一項Ⅲ期研究Checkmate 057比較了Nivolumab與多西他賽二線治療晚期非鱗NSCLC的療效。結果顯示:Nivolumab單藥治療同樣可以改善晚期非鱗NSCLC患者的OS(12.2個月vs 9.4個月,P=0.002),因此Nivolumab的適應證被擴展到非鱗NSCLC。
KEYNOTE-001研究和KEYNOTE-010研究則證實:另一種PD-1抑制劑Pembrolizumab同樣適用于NSCLC的二線治療,尤其是PD-L1高表達的患者。這些重磅級的研究最終奠定了免疫檢查點抑制劑在NSCLC二線治療的地位。
免疫靶向治療能夠改善經治晚期NSCLC患者的OS、無進展生存期(PFS),使患者獲得20%左右的ORR,3/4級不良反應的發(fā)生率僅10%。鑒于免疫靶向治療顯著持久的療效和良好的耐受性,免疫靶向治療在肺癌能否錦上添花?能否在晚期NSCLC一線治療領域和早期NSCLC的治療中再創(chuàng)佳績?
今年ASCO年會上有3項免疫靶向一線治療NSCLC的研究,包括免疫靶向單藥治療、免疫靶向聯合化療,不同免疫檢查點抑制劑聯合一線治療晚期NSCLC的研究和一項免疫靶向治療新輔助治療NSCLC的研究,其結果讓我們對免疫靶向治療改變NSCLC的治療模式充滿期待。
免疫靶向藥物一線治療晚期NSCLC值得期待
MEDI4736單藥一線治療晚期NSCLC的Ⅰ期劑量爬坡研究發(fā)現:MEDI4736 10 mg/kg q2w一線治療NSCLC的不良反應易管理;PD-L1高表達患者的ORR達29%,即使是PD-L1低表達的患者,ORR也達11%。
2016年6月16日,默沙東宣布Pembrolizumab單藥與化療對比一線治療晚期NSCLC的Ⅲ期研究KEYNOTE-024獲得PFS和OS的改善,研究被提前終止,并將于近期公布相關結果。免疫檢查點抑制劑能否改變現有晚期NSCLC一線治療的格局,我們拭目以待。
免疫靶向治療雖然在NSCLC治療領域成績斐然,但有效率仍無法與驅動基因指導下的分子靶向治療匹敵。因此,進一步提高免疫靶向治療療效已經成為研究的熱點,其中聯合其他治療成為可能的策略之一。
KEYNOTE-021研究是一項多中心、開放標簽、隨機、Ⅰ/Ⅱ期臨床研究,評價了Pembrolizumab聯合標準化療一線治療無EGFR和ALK突變的、不可切除性或轉移性NSCLC的療效和安全性。研究被分為3組:A組(25例,任意組織學類型)接受Pembrolizumab 2 mg/kg或10 mg/kg聯合卡鉑/紫杉醇治療4個周期,然后Pembrolizumab 維持治療;B組(25例,非鱗癌)接受Pembrolizumab 2 mg/kg或10mg/kg聯合卡鉑/紫杉醇/貝伐珠單抗治療4個周期,然后Pembrolizumab+貝伐珠單抗維持治療;C組(24例,非鱗癌)接受Pembrolizumab 2 mg/kg或10 mg/kg聯合卡鉑/培美曲塞治療4個周期,然后Pembrolizumab+培美曲塞維持治療。
研究發(fā)現:C組(Pembrolizumab 10 mg /kg)有1例患者發(fā)生DLT,為3級表皮壞死,但沒有治療相關死亡事件。三組免疫相關不良反應的發(fā)生率分別為16%、38%和29%,ORR分別為52%、48%和71%;A組和C組患者的中位PFS分別10.3個月和10.2個月,B組的中位PFS尚未達到。
由此可見,免疫靶向治療與標準化療聯合能進一步提高療效,在PFS和ORR上甚至可以與靶向治療媲美,但尚需Ⅲ期研究證實。KEYNOTE-189和KEYNOTE-407兩項正在進行的Ⅲ期研究分別評價了Pembrolizumab聯合培美曲塞/鉑類一線治療肺腺癌和Pembrolizumab聯合紫杉醇/鉑類一線治療肺鱗癌的療效,最終結果將為免疫靶向治療聯合標準化療作為晚期NSCLC一線治療提供新的證據。
靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4兩條途徑的一線治療
PD-1/PD-L1和CTLA-4是目前研究最多的重要的免疫抑制途徑,兩條途徑分別作用于T細胞活化的不同階段,兩者聯合能否進一步提高晚期NSCLC一線治療的療效?
Checkmate 012研究是Nivolumab聯合Ipilimumab一線治療晚期NSCLC的Ⅰ期研究。研究根據兩藥的不同組合方式分為4組。A組(N1+I1):Nivolumab(1 mg/kg)+Ipilimumab(1 mg/kg),每3周一次(31例)。B組(N1 Q2W+I1 Q6W):Nivolumab(1 mg/kg)每2周注射一次,Ipilimumab(1 mg/kg)每6周一次(40例)。C組(N3 Q2W+I1 Q12W):Nivolumab(3 mg/kg)每2周一次,Ipilimumab(1 mg/kg)每12周一次(38例)。D組(N3 Q2W+I1 Q6W):Nivolumab(3 mg/kg)每2周一次,Ipilimumab(1 mg/kg)每6周一次(39例)。
2015年世界肺癌大會(WCLC)上首次報道,發(fā)現4種聯合方案均有效,ORR分別為13%、25%、39%和31%;在腫瘤PD-L1表達≥1%的患者(77例,占68%)中,A、B、C、D四組方案治療后的ORR分別為8%、24%、48%和48%。
2016年ASCO年會上公布的最新的研究結果顯示:Nivolumab聯合Ipilimumab組與Nivolumab單藥組比較因治療相關不良反應而中止治療的患者無顯著性差異(10%),Nivolumab聯合Ipilimumab組未見治療相關死亡事件,3~4級治療相關不良反應發(fā)生率約為30%。
同時研究還發(fā)現:PD-L1表達≥50%患者的ORR為92%,PD-L1表達≥25%患者的ORR為78%,PD-L1表達≥1%患者的ORR為57%。該研究提示PD-L1的表達與ORR相關,但是ORR最終能否轉為OS獲益尚不得而知。已啟動的Ⅲ期臨床研究CheckMate 227將證實Checkmate 012研究的發(fā)現,并回答這一問題。
免疫靶向治療在NSCLC新輔助治療中的嘗試
除了一線治療,免疫靶向治療也深入到NSCLC新輔助治療領域。2016年ASCO年會上有一項關于Nivolumab新輔助治療早期可手術切除的NSCLC的研究,探討了免疫檢查點在新輔助治療中的作用。研究計劃納入16例患者,目前有6例病患者入組。
本次會議只報道了3例患者的結果,2例患者在手術時已有應答,包括1例有8 cm腫瘤的鱗癌患者,Nivolumab新輔助治療后獲得了病理學完全緩解。但是由于研究的樣本量太少,免疫靶向治療在NSCLC新輔助治療中的作用還需進一步探索。
免疫靶向治療在SCLC中同樣綻放異彩
免疫靶向治療在NSCLC中異彩紛呈,在SCLC中同樣精彩。CA184-041研究初步顯示了Ipilimumab治療廣泛期SCLC患者有較好的臨床活性。隨后,KEYNOTE-028研究觀察到,Pembrolizumab在PD-L1陽性的、標準治療失敗的SCLC患者中具有強勁且持久的療效。
在今年ASCO年會上,針對PD-1和CTLA-4兩條免疫抑制途徑的藥物聯合在復發(fā)耐藥SCLC的治療上讓人眼前一亮。CheckMate 032研究入組既往接受過≥1個含鉑方案一線治療后進展的SCLC患者,評價了Nivolumab聯合Ipilimumab治療的療效和安全性。
研究被分為三組。Nivolumab-3組:Nivolumab 3 mg/kg,Q2W(98例);Nivolumab-1+Ipilimumab-3組:Nivolumab 1 mg/kg,Ipilimumab 3 mg/kg,Q3W(61例);Nivolumab-3+Ipilimumab-1組:Nivolumab 3 mg/kg,Ipilimumab 1 mg/kg,Q3W(54例)。
結果顯示:三組患者的ORR分別為10%、23%和19%,中位的應答持續(xù)時間在Nivolumab-3組尚未達到,在Nivolumab-1+Ipilimumab組為7.7個月,在Nivolumab-3+Ipilimumab-1組為4.4個月。
三組患者的中位的OS分別為4.4個月、7.7個和6.0個月,1年的生存率分別為33%、43%和35%。共有69%(148/216例)的患者進行了PD-L1表達評估,17%(25/148例)的患者PD-L1表達≥1%,5%(7/148例)患者的PD-L1表達≥5%。
探索性分析顯示:PD-L1表達情況與療效并不相關,同時研究也發(fā)現敏感復發(fā)和耐藥復發(fā)均能夠從聯合治療中獲益。3~4級治療相關不良反應的發(fā)生率分別為13%、30%和19%,常見的3~4級不良反應包括脂肪酶水平升高、腹瀉。由于不良反應中斷治療的患者分別占6%、11%和7%。
研究者認為:對于復發(fā)耐藥的SCLC患者,聯合治療具有持久的抗腫瘤活性;盡管聯合治療的不浪費發(fā)生率更高但易于管理,聯合治療的生存結果令人鼓舞,推薦Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg(Q3W)的方案進行Ⅲ期臨床研究。
值得一提的是,CheckMate 032研究中有超過一半的患者既往接受過2個方案以上的治療,與既往拓撲替康或者氨柔比星單藥治療復發(fā)耐藥SCLC的歷史對照研究相比,1年的生存率相當甚至更優(yōu),正在進行的CheckMate 331研究將進一步評估Nivolumab對比單藥化療(拓撲替康或者氨柔比星)治療復發(fā)耐藥SCLC的療效,為免疫靶向治療作為復發(fā)耐藥SCLC治療選擇提供依據。
肺癌免疫靶向治療領域亟待解決的問題及研究方向
盡管免疫靶向治療在肺癌中取得了突破性進展,然而并不是每例患者都能從中獲益,在精準醫(yī)療的浪潮下,免疫靶向治療如何實現精準仍有諸多問題需要解決。免疫靶向治療在肺癌中的有效率不足30%,持久獲益的患者更為有限,篩選不能從免疫靶向治療中獲益的患者以避免不必要的治療,篩選短期獲益的患者延長獲益時間,篩選長期獲益的患者安心接受免疫靶向治療才能實現免疫靶向治療的精準。
目前,關于免疫靶向療效預測標志物最多的研究當屬PD-L1的表達。盡管一些研究發(fā)現PD-L1高表達的患者ORR高,但是并不是所有的PD-L1陽性患者均能從免疫靶向治療中獲益,而部分PD-L1陰性的患者仍能從中獲益,這與目前PD-L1檢測缺少標準化的檢測平臺、選擇的抗體多種多樣,確定PD-L1陽性的閾值也不一致可能相關,這些因素都可能影響PD-L1作為標志物判斷免疫靶向治療的療效。另外突變負荷、腫瘤新生抗原、DNA錯配修復缺陷、腫瘤浸潤淋巴細胞的情況也與PD-1/PD-L1抑制劑的療效有關。
最近,研究者還發(fā)現PD-L1基因3’端非翻譯區(qū)的突變可導致其表達水平的異常升高,與腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸有關,未來能否通過檢測這一突變來決定是否采取免疫靶向治療仍有待進一步研究。
另外,在肺癌治療的過程中,免疫靶向治療何時介入,免疫治療進展后的治療如何選擇:免疫靶向治療聯合化療、放療、分子靶向治療、抗血管治療或者不同免疫靶向藥物的聯合那種方式更好?是序貫還是同步?最佳的聯合治療劑量如何?如何降低聯合治療的不良反應?這些都是亟待解決的問題。
目前的免疫檢查點抑制劑主要為單抗類藥物,小分子的免疫檢查點抑制劑是否能夠達到同樣的療效,使治療更便捷。首個小分子免疫檢查點抑制劑CA-170,靶向抑制PD-L1和抑制V型結構域,已經獲得FDA新藥申請,也許將成為腫瘤免疫治療領域又一重要里程碑。
我國肺癌免疫靶向治療的研究也在一浪又一浪地推進,除了已經結束的Ipilimumab治療SCLC的CA184-041、CA184-156研究,治療NSCLC的CA184-153研究外,Nivolumab對比多西他賽二線治療無EGFR、ALK突變的晚期NSCLC的中國注冊研究CA209078研究也正在如火如荼地入組中,隨后還有Nivolumab二線治療小細胞肺癌研究(CA209-331),Pembrolizumab與多西他賽治療經治非小細胞肺癌的MK-3475-033研究,比較MEDI4736+Tremelimumab聯合治療或MEDI4736單藥治療與標準治療一線治療亞洲晚期NSCLC(Mystic研究)等研究即將登場,將為肺癌免疫靶向治療提供更多的證據。
