北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院  李健

2016 ASCO年會中，結(jié)直腸癌研究依舊是消化道惡性腫瘤中的重點，本次會議結(jié)直腸癌研究主要集中在原發(fā)病灶部位對預(yù)后與分子靶向藥物治療療效的預(yù)測影響、免疫治療在晚期結(jié)直腸癌治療的進一步療效分析，其他藥物治療研究還包括三藥方案在晚期結(jié)直腸癌中的地位、RAS/BRAF基因的進一步分析等。

一、原發(fā)部位對結(jié)直腸癌預(yù)后與療效預(yù)測分析

1. Venook教授報道的基于CALGB/SWOG 80405研究的回顧性亞組分析（摘要號3504）顯示，原發(fā)左半結(jié)腸癌患者的總體OS顯著優(yōu)于原發(fā)右半結(jié)腸癌的（33.3個月vs. 19.4個月）。其中，接受化療聯(lián)合BEV治療組中，KRAS野生型左右半結(jié)腸癌患者的OS分別為31.4個月與24.2個月，而接受化療聯(lián)合CET治療組中，KRAS野生型左右半結(jié)腸癌患者的OS為36.0個月與16.7個月，提示兩種分子靶向藥物治療KRAS野生型左右半結(jié)腸癌療效存在明顯差異，這種差異在化療聯(lián)合CET方案中尤為顯著。

2. Schrag教授報道了源自SEER數(shù)據(jù)庫的分析（摘要號3505），原發(fā)左半結(jié)腸與直腸的Ⅳ期癌患者的預(yù)后顯著優(yōu)于原發(fā)右半結(jié)腸癌的，2000~2012年不同階段的死亡風(fēng)險比由1.21增加到1.31，呈輕度升高趨勢。在Ⅲ期腸癌中呈相似的現(xiàn)象。

3. Lee教授報道，根據(jù)北卡羅來納大學(xué)與MD安德森癌癥中心自2000年以來結(jié)直腸癌數(shù)據(jù)庫，原發(fā)部位與預(yù)后的相關(guān)性分析同樣顯示，左半結(jié)腸癌患者對比右半結(jié)腸癌的生存比為1.45，同時，左半結(jié)腸癌中BRAF突變率、MSI-H發(fā)生率、CIMP發(fā)生率、EREG/AREG低表達發(fā)生率顯著高于右半結(jié)腸，BRAF突變、CIMP與預(yù)后呈負相關(guān)；在CMS分型分析中發(fā)現(xiàn)，右半結(jié)腸癌更多見于CMS1型與CMS3型；但在多因素分析中，原發(fā)部位未能顯示出對預(yù)后與抗EGFR單抗療效的預(yù)測意義（摘要號3506）。

左右半結(jié)腸癌差異、療效差異的分析

左右半結(jié)腸癌的差異從上世紀(jì)80年代提出，近年隨著分子檢測水平的提高，其基因表達的差異與臨床實踐中發(fā)現(xiàn)的預(yù)后與藥物治療療效的差異更多地被揭示。上述三項口頭報告對于左右半結(jié)腸癌患者的不同預(yù)后有較為一致的結(jié)論，即，左半結(jié)腸癌患者的整體預(yù)后顯著優(yōu)于右半結(jié)腸癌的，由于直腸癌患者與左半結(jié)腸癌患者的預(yù)后相似，因此往往被劃歸為左半結(jié)腸癌中進行分析，但左右半結(jié)腸癌的具體分界尚存爭議，目前更多采用以結(jié)腸脾曲為界。

由于左右半結(jié)腸癌分別起源于胚胎的后原腸與中原腸，因此二者的基因表達存在顯著差異，表現(xiàn)在右半結(jié)腸癌發(fā)生的分子突變事件遠高于左半結(jié)腸癌，主要表現(xiàn)為MSI-H、BRAF突變與BRAF樣突變、CpG島甲基化、鋸齒樣通路、MAPK級聯(lián)通路激活等，而左半結(jié)腸癌主要表現(xiàn)為染色體不穩(wěn)定、HER家族擴增、Wnt通路激活等特征。這些分子突變事件的差異直接導(dǎo)致了不同的左右半結(jié)腸癌的預(yù)后。

左右半結(jié)腸癌對藥物治療療效是否存在預(yù)測價值是目前主要爭議焦點。既往接受不同藥物治療的回顧性數(shù)據(jù)顯示，左右半結(jié)腸癌患者接受不同化療方案與BEV治療的確存在OS差異，但這種差異遠不及接受抗EGFR單抗的療效差異大，其更多近似于左右半結(jié)腸癌的自然預(yù)后差異。

同時，結(jié)直腸癌化療藥物的療效相關(guān)因素諸如ERCC1、TS酶、DPD酶等，在左右半結(jié)腸癌中均未顯示出明顯的表達差異，而BEV更多作用于腫瘤的微環(huán)境而非腫瘤增殖的信號傳導(dǎo)通路，因此，原發(fā)部位對化療與BEV治療似乎不存在預(yù)測作用；但在CALGB/SWOG 80405研究與FIRE3研究中，抗EGFR單抗在左右半結(jié)腸癌治療療效中的差異顯然遠超過其自然預(yù)后的差異，提示抗EGFR單抗在右半結(jié)腸癌中確實療效不佳。

但是否可借此說明右半結(jié)腸癌不適合采用抗EGFR單抗治療尚需謹(jǐn)慎，原因如下：（1）CALGB/SWOG 80405研究中僅披露的KRAS基因exon2野生型患者數(shù)據(jù)，尚未剔除的KRAS exon 3、4與NRAS基因突變結(jié)腸癌對抗EGFR單抗療效產(chǎn)生的明顯的負面影響；（2）右半結(jié)腸癌中BRAF突變率明顯高于左半結(jié)腸癌，BRAF的負面預(yù)后因素同樣影響抗EGFR單抗的評估；（3）CALGB/SWOG 80405與FIRE3研究中均含有FOLFIRI與FOLFOX兩種化療方案，既往數(shù)據(jù)顯示FOLFIRI聯(lián)合CET的生存獲益是優(yōu)于FOLFOX聯(lián)合CET獲益的，因此尚需單獨評估FOLFIRI聯(lián)合CET在左右半結(jié)腸癌獲益中的差異；（4）右半結(jié)腸總體比例偏低，僅占25%，同時兩項研究均為回顧性的亞組分析，僅基于此作為改變臨床實踐的證據(jù)是不足夠的。

除CALGB/SWOG 80405與FIRE3研究外，尚有CRYSTAL、PEAK、PRIME、EORTC16966等多項研究可用于靶向藥物在左右半結(jié)腸癌作用差異的研究分析，這些研究能否得出一致性的結(jié)論非常值得期待；此外，對于爭論較大的右半結(jié)腸是否存在EGFR通路激活的問題需要進行轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究加以證實，如最終證實EGFR通路在右半結(jié)腸癌中的確未能激活，抗EGFR治療就的確失去在右半結(jié)腸癌治療的真正價值了。

二、免疫治療治療晚期結(jié)直腸癌的進一步數(shù)據(jù)報道

1. Galon教授報道的基于1336例Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌患者的免疫評分研究（摘要號3500）首次揭示了免疫評分可作為TNM分期之外的獨立預(yù)后因素，無論是采用三分級還是二分級法，免疫評分高的患者，在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌中均顯示出了更好的預(yù)后價值。

2. Overman教授報道了Nivolumab（抗PD-1單抗）±Ipilimumab （抗CTLA-4單抗）在MSI-H與MSS晚期結(jié)直腸癌中治療作用的中期分析（摘要號3501），Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab獲得了33.3%的緩解率與85.2%的腫瘤控制率，初步結(jié)果顯示聯(lián)合使用的PFS與OS優(yōu)于Nivolumab單藥使用，不良反應(yīng)可耐受；同時，在10例MSS患者中，聯(lián)合治療組中1例患者獲得腫瘤緩解。

3. Bendell教授匯報的Cobinetinib（MEK1/2抑制劑）聯(lián)合Atezolizumab（抗PD-L1單抗）治療結(jié)直腸癌研究（摘要號3502）中，KRAS突變的患者獲得了20%的腫瘤緩解率與40%的腫瘤控制率，中位至腫瘤緩解時間為3.7個月，中位PFS為2.3個月，中位OS未達到。

免疫治療在腸癌中的發(fā)展方向

免疫治療成為繼細胞毒藥物、分子靶向治療之后的第三種有效治療惡性腫瘤的藥物，被大家所關(guān)注，在結(jié)直腸癌中，去年報道的證實Pembrolizumab僅在MSI-H的結(jié)直腸癌中具有明確療效，但MSI-H在Ⅳ期腸癌中僅占4%左右，占據(jù)腸癌絕大多數(shù)的MSS患者如何從免疫治療中獲益是主要的關(guān)注焦點之一。

PD-L1單抗與MEK抑制劑的聯(lián)合使用初步顯示了其可使得近半數(shù)的MSS患者獲益，為MSS患者接受免疫治療提供了新方法，但同時17%的患者因不良反應(yīng)提前終止了Cobimetinib治療，也提出了聯(lián)合治療如何降低藥物不良反應(yīng)從而保證治療強度的課題。

Nivolumab無論單藥還是聯(lián)合Ipilimumab治療MSI-H腸癌均獲得了較好的療效，同時盡管緩解率不及前期報道的Pembrolizumab，但兩項研究中患者獲益分布的總體趨勢是接近的，因此，暫時無法評估兩種藥物的優(yōu)劣，但對于MSI-H腸癌患者，均已證明了肯定的療效。

免疫治療另一個備受關(guān)注的焦點是療效預(yù)測因子的探尋，既往研究中PD-L1的表達未能被證實可預(yù)測抗PD-1單抗的療效，本次幾項口頭報告中均未提及PD-L1的表達。眾所周知，免疫治療是個復(fù)雜而緩慢的過程，可出現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)因子的變化，而PD-L1僅僅作為一個治療起始點的指標(biāo)，去預(yù)測經(jīng)歷復(fù)雜變化后的免疫治療結(jié)局可能是存在困難的，聯(lián)合多個因子進行預(yù)測或許更有可能得到陽性的結(jié)果；同時，免疫治療可提供較長的腫瘤緩解期，并可能有效地延長患者總生存，但由于目前免疫治療的研究多屬于早期階段，幾乎均把腫瘤緩解率作為主要觀察終點，因此，在后期將PFS與OS作為主要研究終點的研究中，或許可針對療效預(yù)測因子做進一步的分析。

本次會議中免疫評分預(yù)測結(jié)腸癌預(yù)后是個新的話題，其結(jié)果證實了免疫評分質(zhì)量的可控制與預(yù)后價值，由于MSI-H在不同腸癌分期中表現(xiàn)相異，同時與免疫狀態(tài)密切相關(guān)，因此，在免疫評分中聯(lián)合評估MSI-H可能會更加全面。無論如何，這種新的免疫評分系統(tǒng)有可能為結(jié)腸癌的預(yù)后及Ⅱ期腸癌輔助治療策略提供新的思路與方法。