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北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

全球腫瘤快訊

本刊關(guān)注

2016 ASCO乳腺癌熱點(diǎn)綜述:新藥物、新標(biāo)志物

發(fā)表時(shí)間:2016-07-28

    2016 ASCO學(xué)術(shù)委員會(huì)共呈現(xiàn)了2600篇文獻(xiàn),其中乳腺癌報(bào)告220余篇被采錄,20余篇分別在HER2/ER和Triple-Negative/Cytotoxics/Local Therapy主題會(huì)議上口頭報(bào)告,另有20篇壁報(bào)進(jìn)入了大會(huì)討論。

    本屆大會(huì)可謂信息量巨大,精彩紛呈。正如乳腺癌專(zhuān)題會(huì)議的主題“乳腺癌治療未來(lái)的方向是新藥物、新標(biāo)志物”,本屆會(huì)議給人印象突出的是,在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的今天,以基因組學(xué)新標(biāo)志物引領(lǐng)針對(duì)不同信號(hào)通道的新藥創(chuàng)制在乳腺癌各個(gè)亞型中紛紛涌現(xiàn),已形成進(jìn)一步降低乳腺癌死亡率的突破口?,F(xiàn)以入選大會(huì)口頭報(bào)告和大會(huì)壁報(bào)討論的相關(guān)新藥研究為主略作綜述,與各位同道分享。

    針對(duì)不同生長(zhǎng)信號(hào)通道靶點(diǎn)的靶向治療依然是乳腺癌的主攻方向,新型免疫治療在乳腺癌尚不盡人意。與往年靶向治療在HER-2陽(yáng)性乳腺癌一枝獨(dú)秀相比,本屆則是在各個(gè)亞型全面開(kāi)花。

    HER2陽(yáng)性乳腺癌方面

    KRISTINE研究(摘要號(hào) 500)是一項(xiàng)針對(duì)T-DM1設(shè)計(jì)的開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲ期研究,與奠定T-DM1對(duì)晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌有顯著療效的EMILIA研究不同,本項(xiàng)研究是HER2陽(yáng)性早期乳腺癌新輔助治療中T-DM1與帕妥珠單抗聯(lián)合對(duì)比多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的聯(lián)合,前者獲得了44.4%的PCR,雖然低于含化療的后者(55.7%),但安全性和生活質(zhì)量顯著優(yōu)越,本研究是強(qiáng)效低毒的靶向藥物能否取代化療的有益嘗試。

    NSABP protocol B-41公布了拉帕替尼納入HER2陽(yáng)性可手術(shù)乳腺癌患者新輔助治療方案的5年結(jié)果(摘要號(hào) 501),AC→WP(每周紫杉醇)+TL(曲妥珠單抗+拉帕替尼)組的pCR、RFI和OS 優(yōu)于 AC→WP+T 組(次之)和 AC→WP+L 組(最差),但3個(gè)治療組間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同時(shí)pCR與臨床結(jié)果改善有關(guān),ER-患者群體的改善效果最明顯。隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn) Heritage 研究(摘要號(hào) LBA503)比較了曲妥珠單抗及其生物類(lèi)似藥 MYL-1401O 在一線(xiàn)治療晚期 HER2陽(yáng)性乳腺癌患者方面的有效性和安全性,24周時(shí)MYL-1401O 組的總緩解率ORR為69.6%,曲妥珠單抗組的ORR為64%,差異符合等效標(biāo)準(zhǔn),安全性分析兩組也一致。由于這個(gè)生物類(lèi)似藥更為經(jīng)濟(jì),可能使更多的患者受益。

    HR+乳腺癌方面

    PALOMA-2研究(摘要號(hào) 507)引人注目,這是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期驗(yàn)證研究,666例絕經(jīng)后未經(jīng)治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌入組,CDK4/6抑制劑Palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑與單用來(lái)曲唑相比療效顯著,中位PFS為24.8個(gè)月 vs 14.5個(gè)月,完美驗(yàn)證了輝瑞公司的Palbociclib對(duì)ER陽(yáng)性晚期乳癌的顯著療效。

    在名為MONARCH1 的單臂Ⅱ期研究中(摘要號(hào) 510),來(lái)自禮來(lái)公司的另一個(gè)CDK4/6抑制劑Abemaciclib單藥用于已經(jīng)過(guò)內(nèi)分泌或化療后進(jìn)展的晚期HR+乳腺癌。結(jié)果顯示患者的中位PFS為5.7個(gè)月,耐受性良好。在一項(xiàng)開(kāi)放、單臂Ⅱ期研究中(摘要號(hào) 520),PI3K抑制劑 Taselisib (GDC-0032)聯(lián)合氟維司群治療HR+進(jìn)展期乳腺癌,發(fā)現(xiàn)對(duì)PI3K突變者的治療反應(yīng)優(yōu)于野生型PI3K患者,其Ⅲ期研究正在進(jìn)行中。來(lái)自PALOMA-3研究中關(guān)于Palbociclib聯(lián)合或不聯(lián)合氟維司群+卵巢抑制治療絕經(jīng)前內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌的研究結(jié)果顯示(摘要號(hào) 524),PAL+F 與安慰劑+F相比,中位PFS分別為9.5個(gè)月和5.6個(gè)月(HR=0.50;95%CI 0.29~0.87;P=0.006),臨床獲益率分別是 69% vs 44%(OR=2.84;P=0.01),該項(xiàng)結(jié)果對(duì)內(nèi)分泌耐藥的晚期絕經(jīng)前HR+乳腺癌帶來(lái)了福音。

    三陰性乳腺癌方面

    新的希望正在出現(xiàn)。6月3日下午,全體人員主題大會(huì)上公布了一項(xiàng)抗Trop-2-SN-38抗體偶聯(lián)藥物Sacituzumab govitecan (IMMU-132)針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性三陰性乳腺癌的單臂開(kāi)放標(biāo)簽Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果(摘要號(hào)  LBA509),該抗體藥物靶向針對(duì)與活性代謝產(chǎn)物 SN-38 結(jié)合的 Trop-2(Trop-2 在超過(guò)90%的TNBC患者中均有表達(dá)),結(jié)果顯示62人曾接受至少2種以上治療無(wú)效的患者,IMMU-132治療21天周期后,其中位PFS為5.6個(gè)月,中位OS為12.3個(gè)月,副作用輕。該藥因前期治療TNBC患者獲得了31%的緩解率而獲得FDA突破性認(rèn)證,其Ⅲ 期臨床試驗(yàn)正在準(zhǔn)備中。對(duì)于措手無(wú)策的難治性三陰性乳腺癌而言,這或許是未來(lái)的一個(gè)希望。

    一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的Ⅰb期前沿研究(摘要號(hào) 1009)評(píng)估了Atezolizumab(atezo; MPDL3280A)這種抑制PD-L1 與 PD-1 和 B7.1連接的人源化抗體聯(lián)合白蛋白型紫杉醇治療晚期三陰性乳腺癌的安全性。結(jié)果顯示耐受性好,其Ⅲ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

    CX-839-001(摘要號(hào) 1011)是一項(xiàng)正在進(jìn)行的CB-839聯(lián)合紫杉醇治療三陰性乳腺癌的Ⅰ期試驗(yàn),結(jié)果顯示耐受性良好。CB-839是一種谷氨酰胺酶抑制劑,TNBC大多高表達(dá)這種酶。

    其他新藥臨床試驗(yàn)結(jié)果

    徐兵河教授領(lǐng)銜的一項(xiàng)新化療藥隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)在本屆大會(huì)上進(jìn)行了口頭報(bào)告(摘要號(hào) 1004),這是首個(gè)獲得ASCO大會(huì)發(fā)言的中國(guó)乳腺癌研究報(bào)告。該研究比較了埃博霉素類(lèi)似物 Utidelone 聯(lián)合卡培他濱或單用卡培他濱治療曾用蒽環(huán)類(lèi)藥物和紫杉烷類(lèi)藥物的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性。結(jié)果顯示,Utidelone 聯(lián)合卡培他濱可明顯改善 PFS及 ORR,安全性可控,Utidelone較之其他埃博霉素如伊沙匹隆有更低的毒性。令人鼓舞的是,該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的成果有助于提升來(lái)自華昊中天的國(guó)產(chǎn)新藥Utidelone(UTD1)的臨床應(yīng)用并使部分轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者獲益。

    來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣的醫(yī)生口頭報(bào)告了一項(xiàng)OPT-822/OPT-821主動(dòng)免疫治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果(摘要號(hào) 1003),349例轉(zhuǎn)移性乳腺癌隨機(jī)分組,治療組168例接受第1、2、3、5、9、13、17、25和37周注射至病情進(jìn)展,結(jié)果PFS和OS均無(wú)差異,但發(fā)現(xiàn)有50%治療期間Globo H對(duì)OPT-822/OPT-821有特異IgG反應(yīng)的患者的PFS和OS獲得有意義的改善,針對(duì)這個(gè)亞組將設(shè)計(jì)一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

    一項(xiàng)ont-380(一種中樞神經(jīng)滲透TKI)聯(lián)合T-DM1治療HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的Ⅰb 研究(摘要號(hào) 513),初步結(jié)果顯示對(duì)中樞神經(jīng)有持續(xù)反應(yīng)者有望改善PFS和ORR。

    兩項(xiàng)外周血檢測(cè)ERS1突變與內(nèi)分泌耐藥相關(guān)性的研究在大會(huì)上進(jìn)行了口頭報(bào)告,獲得廣泛關(guān)注。Florian Clatot的研究報(bào)告了行AI治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者循環(huán)ESR1突變的預(yù)后和預(yù)測(cè)價(jià)值(摘要號(hào) 511),這項(xiàng)單中心的回顧性研究分析了144例AI一線(xiàn)治療HR+轉(zhuǎn)移性乳腺癌并用微滴式PCR(droplet digital PCR)進(jìn)行ERS1突變檢測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn)30.6%的患者存在至少1個(gè)ERS1突變,AI治療期間的循環(huán)ERS1突變是HR+轉(zhuǎn)移性乳癌獨(dú)立的預(yù)后因子。Nicholas C. Turner則報(bào)告了Palbociclib聯(lián)合氟維司群治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌與循環(huán)腫瘤DNA中ERS1突變的關(guān)系(摘要號(hào) 512),在395例血漿樣品中,ERS1突變率為26.8%,并與PFS有一定關(guān)系,顯示ERS1突變是內(nèi)分泌耐藥的一個(gè)重要因素。

    結(jié)語(yǔ)

    美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院的C. Kent Osborne教授因40余年來(lái)致力于乳腺癌內(nèi)分泌治療與耐藥性研究,榮獲2016年的Gianni Bonadonna Breast Cancer Award。作為美國(guó)最權(quán)威的內(nèi)分泌治療與抗性研究的專(zhuān)家,他的學(xué)術(shù)主要成就是:最早提出生長(zhǎng)因子(如EGF等)和膜受體erbB2,以及它們與雌激素受體相互作用是引起內(nèi)分泌治療抗性的原因,由此引起一系列新的治療方法。很多乳腺癌患者因接受了內(nèi)分泌治療而過(guò)上正常人的生活,但另一些患者則存在原發(fā)或繼發(fā)的耐藥性。

    在ASCO 6月4日全體人員大會(huì)上題為《雌激素受體與生長(zhǎng)因子受體的交聯(lián):內(nèi)分泌治療耐藥與新的對(duì)策》的獲獎(jiǎng)演講中,Osborne教授指出對(duì)這些耐藥機(jī)制的研究有助于改善患者的生存。非常欣慰Osborne教授獲獎(jiǎng),15年前在Baylor醫(yī)學(xué)院短期學(xué)習(xí)時(shí)有幸結(jié)識(shí)這位工作執(zhí)著、平易近人的教授。他在內(nèi)分泌抗性及相關(guān)生長(zhǎng)因子通路方面長(zhǎng)達(dá)40余年的潛心研究為正在來(lái)臨的相關(guān)靶向新藥的催生奠定了基礎(chǔ)。

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