浙江省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科  覃晶  范云

非小細(xì)胞腦轉(zhuǎn)移（NSCLC）腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為25%~40%，軟腦膜轉(zhuǎn)移（LM）發(fā)生率為3%~5%。最新研究表明EGFR敏感突變患者相對(duì)于野生型更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移（39.2% vs 28.2%，P<0.01），其軟腦膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率亦相應(yīng)增加，高達(dá)9%。腦部病灶的局部治療手段，如全腦放療（WBRT）、立體定向放射治療（SRS）及手術(shù)是腦轉(zhuǎn)移瘤的傳統(tǒng)治療方式，但療效有限，且存在一定的并發(fā)癥。

近年，多項(xiàng)前瞻性的Ⅱ期研究及一些回顧性的分析顯示一代、二代EGFR-TKI單藥或者聯(lián)合放療對(duì)EGFR突變的腦轉(zhuǎn)移患者有較好療效，顱內(nèi)病灶的客觀緩解率可達(dá)80%，此類患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.6~11.7個(gè)月，中位總生存期（OS）為12.9~21.9個(gè)月。

但遺憾的是，一代和二代EGFR-TKI的血腦屏障通過(guò)率較低，對(duì)腦轉(zhuǎn)的治療仍有其局限性。尤其是對(duì)于經(jīng)過(guò)顱腦局部放療及一代EGFR-TKI治療失敗的腦轉(zhuǎn)移患者，治療手段尤其匱乏。因此，尋找新的EGFR-TKI類藥物用于EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者或者TKI一線治療失敗的腦轉(zhuǎn)移患者變得尤為必要。

2016年ASCO年會(huì)上的兩項(xiàng)口頭報(bào)告為此類患者的治療帶來(lái)了曙光。BLOOM試驗(yàn)的更新數(shù)據(jù)顯示：Osimertinib（AZD9291）和AZD3759對(duì)EGFR突變的NSCLC伴軟腦膜轉(zhuǎn)移或腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移患者顯示出了令人鼓舞的療效，并具有良好的安全性和耐受性。（摘要號(hào)9002和9003）

致力于突破血腦屏障限制的兩項(xiàng)研究

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)AZD9291在腦組織中的分布較吉非替尼、阿法替尼更高，在小鼠移植EGFR敏感突變肺癌腦轉(zhuǎn)移模型中顯示出強(qiáng)大的腫瘤抑制作用，不僅可克服一代TKI耐藥的問(wèn)題，在耐藥后出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移治療方面也有一定優(yōu)勢(shì)。

AZD3759設(shè)計(jì)之初就著眼于能夠透過(guò)血腦屏障，是第一個(gè)能有效透過(guò)血腦屏障、治療EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移的EGFR-TKI。因此，有理由相信AZD9291和AZD3759將會(huì)給EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)新的曙光。

BLOOM研究是一項(xiàng)Ⅰ期、開(kāi)放、多中心的臨床研究，包括4個(gè)隊(duì)列：AZD3759劑量爬升、AZD3759腦轉(zhuǎn)移、AZD3759腦膜轉(zhuǎn)移和AZD9291腦膜轉(zhuǎn)移。本屆ASCO年會(huì)上報(bào)告了AZD9291和AZD3759在腦實(shí)質(zhì)和腦膜轉(zhuǎn)移瘤中的安全性和有效性結(jié)果。

AZD9291和AZD3759的安全性和療效可期

來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)院癌癥中心的楊志新教授口頭報(bào)告了AZD9291治療NSCLC軟腦膜轉(zhuǎn)移的安全性和有效性。該研究共入組進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性、亞裔、腺癌、EGFR突變的NSCLC患者21例，均為EGFR-TKI治療后進(jìn)展的患者（顱外病灶穩(wěn)定，腦脊液檢查確定為軟腦膜轉(zhuǎn)移）。Osimertinib 160 mg每日一次口服，通過(guò)腦脊液細(xì)胞學(xué)、顱內(nèi)影像、神經(jīng)系統(tǒng)檢查來(lái)評(píng)估療效，同時(shí)用ddPCR方法定量檢測(cè)腦脊液中EGFR突變的DNA。

截至2016年3月10日，仍有15例患者在接受治療，其中7例的治療時(shí)間超過(guò)9個(gè)月。在16例可確認(rèn)評(píng)估療效的病例中，7例患者確認(rèn)影像學(xué)緩解，9例穩(wěn)定。神經(jīng)系統(tǒng)檢查評(píng)估，10例有癥狀的患者中有5例確認(rèn)存在神經(jīng)系統(tǒng)功能改善，1例無(wú)變化，1例早期出組，3例無(wú)法評(píng)價(jià)。11例無(wú)癥狀患者中有10例改善，1例惡化。

9/21例患者接受腦脊液檢測(cè)，所有患者均含EGFR敏感突變，2例患者含T790M突變。使用DNA定量檢測(cè)腦脊液EGFR突變后發(fā)現(xiàn)，6例患者在第9個(gè)周期（21天為1個(gè)周期）D1時(shí)EGFR突變DNA量減少超過(guò)50%，其中2例患者確認(rèn)為腦脊液細(xì)胞學(xué)清除（連續(xù)兩次腦脊液取樣中未檢測(cè)到腫瘤細(xì)胞）。

安全性方面：20例患者發(fā)生≥1級(jí)的不良反應(yīng)事件；9例（43%）患者發(fā)生≥3級(jí)的不良反應(yīng)事件，其中 3例為藥物相關(guān)性；3例（14%）患者發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，均為非藥物相關(guān)性；2例（10%）患者發(fā)生導(dǎo)致減量或停藥的不良反應(yīng)，分別為皮膚瘙癢、中性粒細(xì)胞減少，無(wú)藥物相關(guān)導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)事件；1例患者因肺炎死亡，與藥物無(wú)關(guān)。

最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件為腹瀉（12例，1例≥3級(jí)）和惡心（10例，均為1~2級(jí)）。≥3級(jí)的治療相關(guān)不良事件分別為腹瀉1例，乏力1例，中性粒細(xì)胞減少1例?？傊?，AE未超出預(yù)期，并可管理。

韓國(guó)漢城成均館大學(xué)醫(yī)學(xué)院Myung-JuAhn口頭報(bào)道了AZD3759在腦或腦膜轉(zhuǎn)移NSCLC患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)以及抗腫瘤活性結(jié)果。入組29例患者，其中21例存在可測(cè)量的腦轉(zhuǎn)移病灶，5例腦膜轉(zhuǎn)移，3例為無(wú)法測(cè)量的腦或腦膜轉(zhuǎn)移患者。所有患者既往均接受過(guò)一線的EGFR TKI治療和化療，10例患者既往接受過(guò)全腦放療。

AZD3759在300 mg Bid時(shí)，患者的耐受性良好，最長(zhǎng)治療時(shí)間超過(guò)40周。常見(jiàn)的治療相關(guān)不良反應(yīng)包括皮疹（共計(jì)45%，其中17%≥3級(jí)）和腹瀉（共計(jì)59%，其中3%≥3級(jí)）。AZD3759腦脊液滲透性與血漿比為1︰1，其代謝產(chǎn)物AZ1168的為0.5︰1。用藥劑量為100 mg bid和200 mg bid時(shí)血漿和腦脊液中pEGFR水平分別達(dá)到IC50和IC90。

21例可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移病灶患者使用RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，11例被觀察到顱內(nèi)病灶縮小，3例為確定的PR，3例為不確定的PR，22例患者中觀察到8例顱外病灶縮小，1例為確定的PR。大部分患者在劑量達(dá)到并超過(guò)200 mg bid時(shí)出現(xiàn)顱內(nèi)腫瘤縮小。在5例腦膜轉(zhuǎn)移患者中，3/4例患者治療一周后腦脊液中腫瘤細(xì)胞pEGFR水平抑制超過(guò)50%，4/5例患者腦脊液中腫瘤細(xì)胞減少超過(guò)50%，1例軟腦膜轉(zhuǎn)移患者（服藥劑量用法300 mg Bid po）腦脊液中腫瘤細(xì)胞消失，并且無(wú)論在頭部影像學(xué)檢查或是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀方面均得到了緩解。目前5/29例仍在接受治療，最長(zhǎng)維持治療時(shí)間為48周。

AZD9291和AZD3759有望走向EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療

EGFR-TKI耐藥后出現(xiàn)腦或腦膜轉(zhuǎn)移的治療，一直困擾著臨床醫(yī)生；雖可以通過(guò)增加一代TKI的用藥劑量、脈沖療法等方法使藥物的腦脊液暴露量增加，但總體療效不佳。AZD3759在腦脊液濃度100%達(dá)到血漿濃度，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于吉非替尼和厄洛替尼的腦脊液/血漿濃度比（1.3%和2.77%），有望大大提高EGFR-TKI對(duì)突變型腦轉(zhuǎn)移患者的療效。

BLOOM研究結(jié)果提示，在一代TKI治療耐藥后的腦及軟腦膜轉(zhuǎn)移患者，AZD9291和AZD3759顯示出良好的抗腫瘤活性；安全性良好，相關(guān)不良反應(yīng)與已上市的EGFR-TKI相似。目前BLOOM試驗(yàn)的另一分組，AZD9291治療T790M突變伴腦膜轉(zhuǎn)移的NSCLC患者正在入組。

兩組試驗(yàn)結(jié)果的合并分析將能更好地評(píng)估AZD9291在腦膜轉(zhuǎn)移中的療效和獲益人群，為Ⅱ期臨床試驗(yàn)的開(kāi)展奠定良好的基礎(chǔ)。隨著研究的深入，不難想象，AZD9291和AZD3759有望走向EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療。