荷蘭癌癥研究所的Boekhout等報告的一項研究表明，聯(lián)合使用坎地沙坦未能使早期乳腺癌患者在曲妥珠單抗治療期間及之后的左心室射血分數(shù)(LVEF)降低。erbB2基因中Ala11 70Pro單核苷酸多態(tài)性可被用于篩選曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性風險較高的患者。(JAMA Oncol. 2016年6月23日在線版)

　　這是首項對預防曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性進行臨床干預的隨機安慰劑對照試驗。

　　研究的主要終點為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑坎地沙坦能否預防或改善患者曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性。曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性被定義為LVEF比基線水平降低15%以上或其絕對值低于45%。

　　研究入組了2007年10月至2011年10月荷蘭19家醫(yī)院的210例HER2陽性早期乳腺癌患者，這些患者的輔助全身治療方案均為曲妥珠單抗治療后的包含蒽環(huán)類的化療。

　　研究干預開始于首次曲妥珠單抗治療，并在為期1年的靶向治療后持續(xù)干預至完成靶向治療的第26周，即試驗組患者接受78周坎地沙坦的治療(32 mg/d)，對照組為安慰劑治療。

　　研究的主要終點為LVEF，次要終點包括NT-proBNP、hs-TnT可否作為判斷曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性的替代指標，以及erbB2基因的多態(tài)性(之前的HER2或HER2/neu)是否與曲妥珠單抗相關(guān)的心臟毒性作用有關(guān)。

　　結(jié)果顯示，接受評估的206例患者(年齡25~69歲，平均年齡為49歲)中，103例在坎地沙坦組(年齡25~69歲，平均年齡為50歲)，103例在安慰劑組(年齡30~67歲，平均年齡為50歲)。36例患者至少出現(xiàn)1或2次心臟事件，其中坎地沙坦組20例(19%)，對照組16例(16%)，坎地沙坦組心臟事件發(fā)生率較對照組高3.8%(95%CI -7%~15%，P=0.58)。

　　坎地沙坦組2年心臟事件的累積發(fā)生率為28%(95%CI 13%~40%)，對照組則為16%(95%CI 8%~22%，P=0.56)?？驳厣程箾]有引起NT-proBNP及hs-TnT指標的變化，且這些指標與LVEF的顯著變化無關(guān)。

　　多變量分析結(jié)果顯示，與Pro/Pro+Ala/Pro基因型相比，Ala11 70Pro純合子erbB2基因型與心臟事件發(fā)生率的降低相關(guān)(OR=0.09，95%CI 0.02~0.45，P=0.003)。

　　(編譯 司婧 審校 楊犇龍 吳炅)

　　復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 吳炅教授述評：

　　這是一項針對HER2陽性早期乳腺癌患者的隨機對照研究，研究結(jié)果不支持在曲妥珠單抗治療期間或不久后，同時使用坎地沙坦能防止左室射血分數(shù)降低的假說。

　　有學者認為，若開始行坎地沙坦治療的時機發(fā)生變化，如與化療同時開始，可能會得到不一樣的結(jié)果。蒽環(huán)類治療開始與坎地沙坦和曲妥珠單抗聯(lián)合治療開始之間的時間間隙可能限制了坎地沙坦減少心臟損傷的能力。

　　另外，在這項研究中，充血性心臟衰竭或基線LVEF低于50%的患者被排除，若坎地沙坦在高風險患者中對曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性有更明顯的效果，那么，排除這部分可能取得最大獲益的患者，可能使研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚。

　　該研究的總樣本量較少，也可能影響了研究的統(tǒng)計效能。