法國(guó)里昂癌癥研究中心Marie Perier-Muzet等報(bào)告的一項(xiàng)研究顯示：MEK抑制劑聯(lián)合BRAF抑制劑能夠降低黑色素細(xì)胞病灶的早期改變（治療前即存在的改變），并且聯(lián)合治療與BRAF抑制劑單藥治療期間觀察到的皮膚鏡改變模式有所不同（主要的改變模式分別為色素褪色和色素過(guò)度沉著）。MEK抑制劑能夠改善野生型或RAS突變型黑色素細(xì)胞病灶中BRAF抑制劑介導(dǎo)的MAPK通路阻斷，從而降低痣改變的發(fā)生率。盡管如此，黑色素細(xì)胞病灶色素褪色的具體發(fā)生機(jī)制仍不清楚。進(jìn)一步的研究將探究這種色素褪色是否與黑色素細(xì)胞亞型、色素蛋白表達(dá)，以及增殖的黑色素細(xì)胞的整體密度降低有關(guān)。因此，聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，尤其是高?；颊?，應(yīng)每3個(gè)月接受皮膚鏡隨訪。（JAMA Dermatol. 2016年7月27日在線版）

前期研究已證實(shí)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者應(yīng)用BRAF抑制劑Vemurafenib治療后可引起痣的變化，并可誘導(dǎo)新的黑色素瘤發(fā)生。該結(jié)論隨后也在第二個(gè)獲批的BRAF抑制劑的臨床研究中得到證實(shí)。這種現(xiàn)象發(fā)生的原因尚不十分清楚，可能與NRAS突變或BRAF野生型黑色素細(xì)胞中MAPK通路的異?；罨嘘P(guān)，尤其是與BRAF和CRAF的異源二聚體有關(guān)，這在接受BRAF抑制劑的患者中已被鄰位連接技術(shù)所證實(shí)。

研究詳情

較單純BRAF抑制劑而言，MEK抑制劑聯(lián)合BRAF抑制劑的PFS顯著延長(zhǎng)，因此目前已被常規(guī)應(yīng)用于臨床。與預(yù)期通過(guò)抑制RAS-MEK通路抗腫瘤的機(jī)制一致，該聯(lián)合治療顯著降低了皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生率，然而痣的變化僅見于極少數(shù)病例報(bào)道。研究者采用數(shù)字皮膚鏡對(duì)接受BRAF抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合治療的一小隊(duì)列患者進(jìn)行了一項(xiàng)觀察性研究，以更為精確地觀察皮膚鏡下痣的早期改變。

采用數(shù)字皮膚鏡記錄13例患者治療前黑色素病灶的初始狀態(tài)，此后每月記錄一次，至第3個(gè)月，之后每3個(gè)月記錄一次。評(píng)價(jià)這些病灶的直徑、對(duì)稱性、整體或局部色素沉著、皮膚鏡網(wǎng)絡(luò)和球狀體的發(fā)生。切除皮膚樣本進(jìn)行分子檢測(cè)或基礎(chǔ)研究前必須獲得患者簽署的知情同意書。

由于在本中心皮膚鏡為接受BRAF抑制劑患者隨訪時(shí)的常規(guī)檢查項(xiàng)目，且患者并未接受醫(yī)療干預(yù)，依據(jù)本機(jī)構(gòu)的政策該研究未遞交倫理委員會(huì)。由于法國(guó)藥品管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)使用Cobimetinib的周期漫長(zhǎng)，入組患者前4周接受Vemurafenib單藥治療，從第5周開始聯(lián)合Cobimetinib治療。

總體上，最初在6例男性和7例女性中（平均年齡57.8歲，32~82歲）記錄到共427處黑色素病灶（平均32.8個(gè)痣/例，3~67個(gè)），平均隨訪4.9個(gè)月（3~9個(gè)月）。既往研究報(bào)道BRAF抑制劑治療3個(gè)月內(nèi)可引起50%的痣發(fā)生改變，然而本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療時(shí)該發(fā)生率顯著降低，在第2個(gè)月和第3個(gè)月時(shí)分別為11.9%（31/261處）和4.6%（16/349處）的痣出現(xiàn)改變。總體上出現(xiàn)改變病灶的平均數(shù)同樣更低（23.7% vs. 56.1%）。

痣的改變最常見的判定標(biāo)準(zhǔn)為整體色素沉著（治療6個(gè)月后17/125處，13.6%），以及顯著的色素褪色，然而BRAF抑制劑誘發(fā)的多為色素沉著過(guò)度。2例患者未出現(xiàn)皮膚鏡改變，而另外2例伴有不典型痣綜合征的患者70%以上的痣發(fā)生改變，這就提示部分患者對(duì)于靶向治療導(dǎo)致的黑色素病灶改變更為敏感。

痣的皮膚鏡改變?cè)谥委熎陂g逐漸增多

患者治療期間接受BRAF抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合治療。觀察BRAF抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合治療期間不同皮膚鏡標(biāo)準(zhǔn)的演變，并比較接受聯(lián)合治療和Vemurafenib單藥治療期間出現(xiàn)的整體色素沉著的演變過(guò)程。

接受聯(lián)合治療的患者所有可疑的黑色素病灶均未被切除。然而，1例患者在接受Vemurafenib與Cobimetinib治療3個(gè)月后因出現(xiàn)嚴(yán)重的腎功能損傷而停止治療，此后調(diào)整為達(dá)拉菲尼單藥治療。隨后研究者很快觀察到更為顯著的皮膚鏡改變，并確診2例新發(fā)惡性黑色素瘤（在原位和淺表播散0.22 mm的黑色素瘤），這些改變均在MEK抑制劑效應(yīng)出現(xiàn)后發(fā)生。

（編譯 武敬君 審校 劉基巍）

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 
劉基巍教授述評(píng)：

黑色素瘤靶向治療導(dǎo)致的色素痣改變近年來(lái)得到越來(lái)越多的關(guān)注。該研究表明BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合治療模式不僅使得晚期黑色素瘤的療效得到進(jìn)一步提高，其引起的色素痣改變模式也與BRAF抑制劑單藥截然不同，但這種區(qū)別的具體發(fā)生機(jī)制仍有待于更為深入的研究探討。數(shù)字皮膚鏡作為臨床方便可行的檢查手段對(duì)于接受聯(lián)合靶向治療的黑色素瘤患者尤其是高?；颊呱仞氲碾S訪具有重要價(jià)值。