美國加州大學的Zaretsky JM等報告的一項研究顯示：黑色素瘤患者抗PD-1免疫治療的獲得性耐藥與干擾素受體信號及抗原呈遞相關通路出現(xiàn)異常缺陷有關。（N Engl J Med. 2016年7月13日在線版）

約75%接受抗PD-1治療后達到客觀緩解的黑色素瘤患者可獲得持久、長達數(shù)年的疾病緩解，然而即使進行了連續(xù)治療，最初出現(xiàn)腫瘤客觀緩解并維持長緩解期的患者仍會出現(xiàn)疾病復發(fā)。目前出現(xiàn)這種免疫逃逸機制尚不清楚。

研究者分析了4例抗PD-1治療后最初出現(xiàn)腫瘤客觀緩解但在數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)疾病進展患者的基線和復發(fā)后的配對活檢組織。

通過全外顯子測序的方法鑒定克隆選擇及腫瘤獲得性耐藥情況。結果顯示：4例患者中2例存在耐藥相關的與編碼干擾素受體有關的功能缺失性基因突變，即JAK1或JAK2，以及野生型等位基因缺失。第3例患者中發(fā)現(xiàn)了編碼抗原呈遞蛋白的B2M基因的截斷突變（truncating mutation）。JAK1或JAK2基因的截斷突變造成了對γ-干擾素的應答缺失，包括對腫瘤細胞抗增殖反應的不敏感。B2M截斷突變導致了Ⅰ類組織相容性復合物表面表達的缺失。

（編譯 王瑋 審校 劉基?。?/p>

大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 劉基巍教授述評：

盡管以PD-1單抗為代表的免疫靶向治療在晚期黑色素瘤中具有顯著的臨床療效，部分患者可獲得持久長達數(shù)年的疾病緩解，但耐藥的出現(xiàn)仍是不得不面對的臨床難題。PD-1單抗的獲得性耐藥機制也成為目前臨床和基礎研究的熱點領域。盡管該研究僅入組4例患者，但揭示了某些干擾素受體及抗原呈遞相關信號通路的異常是PD-1單抗獲得性耐藥的潛在機制之一，具有重要意義。由于免疫治療的耐藥機制極其復雜，未來仍有待于更多的臨床和基礎研究探索。