法國Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines大學(xué)的Philippe Saiag報(bào)道了2例Pembrolizumab治療后出現(xiàn)嚴(yán)重脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病的晚期黑色素瘤病例。（N Engl J Med. 2016年7月21日在線版）

1例患者在Pembrolizumab治療開始8周后出現(xiàn)了一種格林-巴利樣綜合征，而另1例患者在治療20周后出現(xiàn)了慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病。

其中1例患者病情恢復(fù)，但最終死于黑色素瘤疾病進(jìn)展。另1例由于診斷不及時(shí)沒有恢復(fù)，隨后也死于黑色素瘤疾病進(jìn)展。

臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)警惕PD-1抑制劑帶來的致命性并發(fā)癥，進(jìn)而早期發(fā)現(xiàn)并予以及時(shí)干預(yù)（血漿置換、免疫球蛋白或者類固醇）。Saiag指出，據(jù)他所知此前并未見出現(xiàn)類似潛在特異性不良反應(yīng)的病例報(bào)道。

紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心Jeffrey Weber表示對這2例病例并不感到吃驚。免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的神經(jīng)毒性已十分明確，所幸并不常見，研究者通常會在這類藥物治療前警告患者該不良反應(yīng)可能出現(xiàn)。

2014年，Pembrolizumab成為了首個(gè)獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的PD抑制劑。

個(gè)案報(bào)道的具體細(xì)節(jié)

第1個(gè)病例是一位無法行手術(shù)治療的45歲女性，為復(fù)發(fā)性鼻腔黑色素瘤患者，接受Pembrolizumab（2 mg/kg，每3周一次）治療。在第3次治療前出現(xiàn)四肢感覺異常和感覺遲鈍，隨后迅速出現(xiàn)下肢無力，伴有反射消失及面神經(jīng)癱瘓癥狀。于是停止Pembrolizumab治療，開始使用潑尼松（2 mg/kg/d）及靜脈注射免疫球蛋白治療?；颊叩纳窠?jīng)癥狀于3周內(nèi)達(dá)到頂峰，2個(gè)多月后逐漸恢復(fù)。

第2個(gè)病例是一位伴有NRAS突變的85歲女性轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，先后使用了4次CTLA-4抑制劑Ipilimumab（3 mg/kg）、MEK抑制劑Binimetinib和Pembrolizumab（2 mg/kg，每3周一次）。

在第6次和第7次輸注Pembrolizumab之間，患者出現(xiàn)上肢感覺異常和頸部疼痛，隨后12周內(nèi)出現(xiàn)疼痛性感覺異常、活動無力及下肢反射消失。盡管停用Pembrolizumab，口服及靜脈給予糖皮質(zhì)激素治療并進(jìn)行了血漿置換，在后續(xù)13個(gè)月的隨訪中她的神經(jīng)癥狀并未改善。

研究者推斷這兩個(gè)病例均與Pembrolizumab有關(guān)，因?yàn)樗麄兙鶝]有合并感染或副瘤綜合征的證據(jù)。

研究者提到，既往曾有報(bào)道2例IFN-α（Anthoney et al, Ann Oncol. 2000;11:1197-200）或Ipilimumab（Wilgenhof et al, Ann Oncol. 2011;22:991-3）治療的黑色素瘤患者出現(xiàn)過脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病。

1例使用Vemurafenib后不久即出現(xiàn)急性炎癥性脫髓鞘神經(jīng)病的黑色素瘤病例也曾被報(bào)道過，但患者使用Vemurafenib之前曾用過Nivolumab，這也有可能為出現(xiàn)該不良反應(yīng)的原因（Johnson et al, Cancer Immunol Res. 2013;1:373-7.）。

由于脫髓鞘神經(jīng)病被認(rèn)為是自身免疫的產(chǎn)物，研究者推斷抗PD-1單抗可能能夠激活1種或多種復(fù)雜的能夠?qū)е略摷膊〉拿庖邫C(jī)制。

來自紐約斯隆凱特琳癌癥中心的腫瘤專家Micheal A Postow指出：這些PD-1單抗和Ipilimumab的不良反應(yīng)通常較為少見，但由于它們的確可能發(fā)生，需要格外關(guān)注和警惕。

Postow對于這兩個(gè)病例能夠在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表有些吃驚。因?yàn)樗J(rèn)為這稱不上新發(fā)現(xiàn)，但考慮到PD-1抗體應(yīng)用于多種腫瘤的治療，因此強(qiáng)調(diào)關(guān)注該不良反應(yīng)仍十分重要。

    （編譯 程宇 審校 劉基巍）

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 
劉基巍教授述評：

盡管PD-1單抗的神經(jīng)毒性并不十分常見，但由于臨床醫(yī)生認(rèn)識不足，極易早期忽視、誤診以至延誤最佳治療時(shí)機(jī)，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，需要格外關(guān)注和警惕。這兩例個(gè)案具有較好的代表性，尤其在國內(nèi)PD-1單抗還未上市的背景下，對于臨床醫(yī)師加深認(rèn)識PD-1單抗的神經(jīng)毒性及其處理手段極為重要。