特約主任編委

山東省腫瘤醫(yī)院

王永勝 教授

兩項(xiàng)新的“影像和分子分析預(yù)測(cè)治療效果系列研究調(diào)查”（I-SPY2）結(jié)果為兩種藥物（來(lái)那替尼，代號(hào)為HKI-272，Puma生物科技有限公司；維利帕尼，代號(hào)為ABT-888，AbbVie公司）在乳腺癌新輔助化療中的作用提供了證據(jù)。根據(jù)I-SPY2研究結(jié)果，預(yù)計(jì)這兩種研究藥物聯(lián)合卡鉑治療乳腺癌將會(huì)在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中取得成功。（N Engl J Med. 2016年7月6日在線版）

這兩種藥物都是口服藥物，但有不同的作用機(jī)制。來(lái)那替尼是ErbB不可逆轉(zhuǎn)的小分子抑制劑，并靶向人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）及HER4；維利帕尼是一種ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑。

這兩項(xiàng)研究都是以病理完全緩減（pCR）作為乳腺癌新輔助治療的研究終點(diǎn)。

I-SPY 2的優(yōu)勢(shì)

I-SPY 2是一個(gè)試驗(yàn)平臺(tái)，在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)，能通過(guò)少數(shù)接受新輔助化療的乳腺癌患者數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估新藥物對(duì)不同腫瘤亞型的療效。I-SPY 2聯(lián)合研究成立于2009年，并納入了16個(gè)中心共同開展乳腺癌新輔助治療試驗(yàn)。入組標(biāo)準(zhǔn)為18歲及以上的Ⅱ期或Ⅲ期的乳腺癌患者?；颊弑仨氂信R床或影像學(xué)檢查到的可測(cè)量病灶（直徑> 2.5 cm）。

在基線時(shí)，依據(jù)HER2水平、激素受體的水平及MammaPrint（Agendia）70基因等分子標(biāo)志物對(duì)亞型患者進(jìn)行分組。

作為一個(gè)常設(shè)的平臺(tái)試驗(yàn)，新的藥物和治療方案不斷被評(píng)估，并通過(guò)適當(dāng)?shù)目刂疲怪诘?階段循環(huán)研究。在腫瘤分子特征的基礎(chǔ)上，新的藥物或藥物聯(lián)合進(jìn)入試驗(yàn)，通過(guò)新的試驗(yàn)組與標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行對(duì)比。一旦確定新的藥物或新方案與標(biāo)準(zhǔn)治療相比無(wú)效，即從試驗(yàn)中被刪除。

這些適應(yīng)性試驗(yàn)使用一種新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，以達(dá)到預(yù)期結(jié)果，而不是建立一個(gè)固定的統(tǒng)計(jì)假設(shè)框架以確定樣本的大小和代表性。這種適應(yīng)性研究方法允許更快和更靈活的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

該試驗(yàn)采用了貝葉斯統(tǒng)計(jì)分析，通過(guò)分子標(biāo)志（HER以及激素受體狀態(tài)）與對(duì)照組相比較，測(cè)量在Ⅲ期研究中試驗(yàn)組患者的優(yōu)越性。在該項(xiàng)采用新輔助聯(lián)合治療分析了300例患者療效的Ⅲ期研究中，某些亞型患者達(dá)到了85%的預(yù)期病理完全緩解率。在I-SPY 2試驗(yàn)中，一個(gè)或多個(gè)特定的生物標(biāo)志物特征達(dá)到了預(yù)先設(shè)定的閾值。

來(lái)那替尼研究結(jié)果

在來(lái)那替尼的研究中，115例HER2陽(yáng)性、激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者接受了來(lái)那替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案的治療（共12個(gè)周期），與此同時(shí)，有78例患者接受了標(biāo)準(zhǔn)劑量和療程的標(biāo)準(zhǔn)方案治療（曲妥珠單抗，紫杉醇，多柔比星和環(huán)磷酰胺）。

結(jié)果顯示，當(dāng)把來(lái)那替尼添加到標(biāo)準(zhǔn)治療中，相比標(biāo)準(zhǔn)治療33%的pCR率，可達(dá)到56%的pCR率（95%CI 37%~73%）。

來(lái)那替尼將被繼續(xù)用于I-SPY 3的后續(xù)項(xiàng)目，旨在為加速審批提供數(shù)據(jù)支持?，F(xiàn)行治療標(biāo)準(zhǔn)中隨著雙抗HER2方案（帕妥珠單抗和曲妥珠單抗）的納入，試驗(yàn)組將會(huì)改進(jìn)方案測(cè)試來(lái)那替尼、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗和紫杉類藥物的組合與其他兩種組合（帕妥珠單抗/曲妥珠單抗/紫杉醇，來(lái)那替尼/曲妥珠單抗/紫杉醇）。

維利帕尼研究結(jié)果

在維利帕尼研究中，72例三陰性乳腺癌患者接受了維利帕尼/卡鉑治療，同時(shí)44例患者接受了標(biāo)準(zhǔn)劑量和療程的標(biāo)準(zhǔn)治療（紫杉醇、多柔比星和環(huán)磷酰胺）。

結(jié)果顯示，維利帕尼/卡鉑方案和標(biāo)準(zhǔn)療法的pCR率分別為51%和26%（95%CI 36%~66%）。

各方觀點(diǎn)

來(lái)自Dana-Farber癌癥研究所的David Harrington和Giovanni Parmigiani在評(píng)論中寫到：I-SPY 2提供了一種很有前途的適應(yīng)策略，因?yàn)榕c靶向治療匹配后，乳腺癌患者最有可能獲益。

北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校萊恩伯格綜合癌癥中心的Lisa A. Carey和Dana-Farber癌癥研究所的Eric P. Winer在社論中寫到：I-SPY 2策略的主要益處是能快速提供數(shù)據(jù)，幫助研究人員在大型研究中評(píng)估新藥在乳腺癌治療中的潛力，進(jìn)而繼續(xù)推進(jìn)研究。

這些試驗(yàn)的目的不是預(yù)測(cè)來(lái)那替尼或卡鉑聯(lián)合維利帕尼在改善無(wú)病生存或總體生存方面的最終成效。

美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)首席執(zhí)行官Clifford Hudis表示，“需要討論的問(wèn)題是，pCR是否可以作為一個(gè)有用的標(biāo)志來(lái)加快藥物研發(fā)。在旨在確定臨床開發(fā)藥物療效方面的臨床研究中，I-SPY 2可以很好地解決一些問(wèn)題，但其結(jié)果可能被過(guò)度外推”。

其他問(wèn)題

在社論中，Carey和Winer警告：并不能將pCR視為有臨床意義的終點(diǎn)。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)記，pCR率本身不是有臨床意義的終點(diǎn)，它只可作為結(jié)果的替代。盡管pCR率一直與減少?gòu)?fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，即使是在新輔助治療的研究中pCR率有了顯著改善，但也不代表長(zhǎng)期生存會(huì)隨之獲得明顯改善。

患者的選擇與藥物優(yōu)化在乳腺癌治療中都是十分重要的，而且它們?cè)谏飳W(xué)不同的疾病當(dāng)中是被視為一體的。輔助治療試驗(yàn)工程浩大，需要數(shù)年時(shí)間才能完成，而且小的改進(jìn)往往就會(huì)影響相關(guān)結(jié)果。這就是在乳腺癌的全身治療中出現(xiàn)新的新輔助研究的原因。

（編譯 劉雁冰 王春建 審校 王永勝）