美國麻省總醫(yī)院研究者發(fā)現(xiàn)了BRAF突變型黑色素瘤靶向治療的耐藥新機(jī)制：STAG2或STAG3基因失活可再激活已經(jīng)被BRAF抑制劑阻斷的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。(自ASCO Post)

　　研究者表示，該研究結(jié)果揭示了STAG2或STAG3和MAPK細(xì)胞生長通路之間奇妙的聯(lián)系。攻克BRAF抑制劑的耐藥機(jī)制仍是黑色素瘤領(lǐng)域中面臨的主要挑戰(zhàn),若能發(fā)現(xiàn)預(yù)測BRAF抑制劑應(yīng)答的生物標(biāo)志物，便可更早地識別出可能從藥物中獲益的患者，并可以監(jiān)測腫瘤耐藥的發(fā)展，以便在復(fù)發(fā)前考慮其他的治療選擇。

　　大約50%的黑色素瘤患者的腫瘤生長是由BRAF突變引起的，選擇BRAF抑制劑可以阻止甚至逆轉(zhuǎn)腫瘤的生長，但腫瘤的耐藥會導(dǎo)致腫瘤繼續(xù)生長。部分耐藥機(jī)制如MAPK通路中某些基因的突變已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)(BRAF是MAPK的一部分,其他基因本質(zhì)上也是圍繞抑制BRAF基因活化工作的)，但是仍有多達(dá)25%的病例未發(fā)現(xiàn)明確的BRAF耐藥機(jī)制。

　　在其他耐藥機(jī)制的研究中,研究者首次完成了對BRAF抑制劑Vemurafinib耐藥前后腫瘤樣本的全外顯子測序。對比之后在腫瘤抑制基因STAG2上發(fā)現(xiàn)了一個突變。STAG2與及其同家族的STAG1、STAG3的編碼產(chǎn)物參與形成粘連蛋白復(fù)合體，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂的關(guān)鍵，也有可能在基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮作用。之前也已有研究發(fā)現(xiàn)，包括STAG3在內(nèi)的幾個黏連蛋白復(fù)合體基因在其他一些癌癥中同樣存在突變。

　　研究者在出現(xiàn)耐藥的黑色素瘤細(xì)胞系中檢測到了STAG蛋白家族的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)在一些細(xì)胞系對BRAF和MEK抑制劑同時具有抵抗特性。研究者發(fā)現(xiàn)了可能與耐藥關(guān)的STAG2基因突變，未發(fā)現(xiàn)任何STAG3突變。但回顧之前有關(guān)BRAF抑制劑治療的研究可以發(fā)現(xiàn)，治療前的腫瘤樣本中存在一些STAG3突變，而攜帶STAG3突變的腫瘤會在靶向治療后很快出現(xiàn)耐藥。

　　研究者利用黑色素瘤細(xì)胞系和腫瘤移植小鼠模型發(fā)現(xiàn)，降低任何一種蛋白的表達(dá)都能降低對BRAF抑制劑的敏感性，這由MAPK信號途徑的重新激活所介導(dǎo)。相反，在BRAF突變的黑色素瘤細(xì)胞中增加STAG2和STAG3的表達(dá)，會增加BRAF抑制劑Vemurafinib的有效性。同時研究者指出,STAG2和STAG3編碼的蛋白質(zhì)是如何發(fā)揮其抗腫瘤功能，至今尚不清楚。

　　STAG2或STAG3的突變可再激活MAPK通路，是該研究中的一個新發(fā)現(xiàn)。研究者正在努力尋找針對STAG2、STAG3突變型黑色素瘤的靶向治療，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)新的辦法來預(yù)防和治療腫瘤的耐藥。

　　(編譯 齊忠慧 審校 斯璐)

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

斯璐 郭軍教授述評：

　　研究者發(fā)現(xiàn)STAG2或STAG3基因失活可再激活MAPK通路，這將導(dǎo)致腫瘤耐藥的產(chǎn)生。同時，針對STAG2、STAG3基因的靶向治療也是預(yù)防和治療腫瘤耐藥的新思路。