美國(guó)MD安德森癌癥中心的研究者指出，早期治療中腫瘤活檢的免疫應(yīng)答反應(yīng)，可預(yù)測(cè)患者接受選擇性免疫靶向藥物的有效率。(Cancer Discov.2016,6:827-37)。

　　2011年10月~2015年3月間，53例黑色素瘤患者在接受了兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療。治療前，用12-標(biāo)記免疫面板或795-基因表達(dá)譜來分析樣本，研究者并不清楚患者的應(yīng)答情況。治療過程中，應(yīng)答者和無應(yīng)答者間每天都有差異。

　　適應(yīng)性免疫應(yīng)答

　　如果擴(kuò)大研究規(guī)模仍能證實(shí)該結(jié)論，便可以指導(dǎo)PD-1(程序性死亡蛋白1)單抗的治療。PD-1單抗和另一種CTLA-4單抗(細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原-4)解除了T細(xì)胞的抑制，激活免疫系統(tǒng)從而殺傷癌細(xì)胞。

　　接受治療的患者中，有效率為8%~44%，很多患者保持療效幾年之久。通過生物標(biāo)志物來篩選可能獲益的患者是目前的研究方向，但生物標(biāo)志物還不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)應(yīng)答反應(yīng)。

　　該研究提示，適應(yīng)性免疫應(yīng)答的評(píng)估應(yīng)該被考慮用在開始治療后的早期活檢中，這種評(píng)估有可能提供比預(yù)處理樣本分析更大的價(jià)值，至少在更好的預(yù)處理生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)之前是這樣。

　　該研究是“MD安德森癌癥登月計(jì)劃”的一部分，旨在通過加速科學(xué)新方法的發(fā)展來減少癌癥死亡。黑色素瘤登月計(jì)劃證實(shí)了采用連續(xù)的活檢和深層分子學(xué)分析來判斷腫瘤對(duì)治療的應(yīng)答。

　　成功的標(biāo)志

　　研究者收集了一個(gè)隊(duì)列患者的連續(xù)活檢腫瘤樣本，并分析了每個(gè)活檢結(jié)果的基因表達(dá)、T細(xì)胞具體類型及類似于PD-1、PD-L1的蛋白標(biāo)志物的存在，其中在腫瘤和其他細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的PD-L1可以激活PD-1。

　　部分患者接受CTLA-4抑制劑Ipilimumab(Yervoy)的治療?？尚星闆r下，在第二次或第三次治療后以及疾病進(jìn)展時(shí)進(jìn)行組織活檢。53例患者中，7例(13%)有臨床獲益，即疾病痊愈、腫瘤縮小或病情穩(wěn)定至少6個(gè)月。

　　治療前，應(yīng)答者和無應(yīng)答著在免疫標(biāo)志物上沒有差異。治療開始后，應(yīng)答者的殺傷性T細(xì)胞數(shù)量明顯高于非應(yīng)答者。

　　其余46例患者繼續(xù)接受PD-1抑制劑Pembroluzimab(Keytruda)的治療。13例(28%)患者出現(xiàn)應(yīng)答。在治療前，相比無應(yīng)答者，應(yīng)答者的3個(gè)免疫標(biāo)志物有輕微升高，但有交叉意義。

　　腫瘤中的T細(xì)胞和檢查位點(diǎn)分子

　　早期PD-1抗體治療活檢中，幾乎所有的12個(gè)免疫標(biāo)志物在應(yīng)答者和無應(yīng)答者之間都有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異。其中包括腫瘤中殺傷CD8 T細(xì)胞腫瘤的密度、CD4輔助性T細(xì)胞及協(xié)助殺傷細(xì)胞的CD3 T細(xì)胞，還有PD-1、PD-L1和免疫檢查點(diǎn)分子LAG-3。

　　研究中，研究者在獲得機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)后，在安全可行的條件下多次收集腫瘤標(biāo)本。例如，那些正在開展的PD-1抗體治療，24例患者接受了治療前活檢(7例應(yīng)答者，17例無應(yīng)答者)，11例治療過程中活檢(5例應(yīng)答者，6例無應(yīng)答者)，還有12例患者提供了腫瘤進(jìn)展期的活檢樣本。

　　該研究結(jié)果有助于了解黑色素瘤的治療，并幫助人們進(jìn)一步了解黑色素瘤如何應(yīng)答或耐藥。研究者指出：“我們可以在PD-1抗體治療早期做一次活檢，并在此基礎(chǔ)上，繼續(xù)或者增加Ipilimumab或其他藥物的治療”。

　　這樣的策略將使那些可以獲益的患者得到及時(shí)治療，同時(shí)將避免其他患者浪費(fèi)治療費(fèi)用，也會(huì)避免及潛在的副作用。

　　基因分析確定耐藥機(jī)制

　　免疫分析表明，只在PD-1抗體治療過程中的活檢研究中，應(yīng)答者和無應(yīng)答者的表達(dá)面板上才出現(xiàn)了顯著差異。這種顯著差異是在應(yīng)答者的411種不同類型表達(dá)的基因中發(fā)現(xiàn)的。在應(yīng)答者中，只有六個(gè)基因表達(dá)降低，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，其參與血管的生成。這提示了一種治療耐藥的靶向機(jī)制，這與其研究結(jié)果一致。目前PD-1抗體治療正在和VEGF抑制劑一起接受臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)。

　　以PD-1為基礎(chǔ)的治療耐藥的潛在機(jī)制，是通過干擾素信號(hào)缺陷和改變抗原加工和呈遞(實(shí)質(zhì)上是允許腫瘤逃避殺傷性的T細(xì)胞)被確定的。

　　(編譯 齊忠慧 審校 斯璐)

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

郭軍 斯璐教授述評(píng)：

　　免疫治療中的療效預(yù)測(cè)仍然是一項(xiàng)難題，也是未來發(fā)展的熱點(diǎn)。PD-1，PD-L1這種單一指標(biāo)并不是很好的預(yù)測(cè)指標(biāo)，多個(gè)因子的聯(lián)合可能是未來方向。