美國(guó)Mayo診所淋巴瘤組Stephen M. Ansell等認(rèn)為程序性死亡蛋白1(PD-1)的抗體在經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(HD)的治療中正在起步。他指出：“我們正處于激動(dòng)人心的時(shí)刻，如何改善HD的免疫功能正成為前沿課題。除PD-1之外，還有其他的免疫靶點(diǎn)正在研究，許多免疫治療將成為HD的一線治療選擇?！?2016年泛太平洋淋巴瘤會(huì)議)

　　為什么免疫治療是

　　主要研究方向?

　　在描述霍奇金淋巴瘤的病生理過程時(shí)，Ansell表示，R-S細(xì)胞能分泌許多分子物質(zhì)，進(jìn)而招募大批免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境。在研發(fā)免疫精準(zhǔn)治療藥物時(shí)，必須了解腫瘤和微環(huán)境之間的相互作用。雖然靶向CD30很重要，但這只能靶向一小部分細(xì)胞，最后還需要靶向微環(huán)境。

　　EB病毒在霍奇金淋巴瘤中扮演了有趣的角色。首先，EBV和CIITA易位增加了PD-L1和PD-L2的表達(dá)。染色體9p24.1的改變也增加了PD-L1和PD-L2的表達(dá)。抑制PD-L1和PD-L2有治療意義。但問題是，抑制了PD-L1和PD-L2后，誰(shuí)來(lái)承擔(dān)應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的責(zé)任，目前還沒有被闡明。

　　免疫檢查點(diǎn)治療阻斷了PD-1或PD-L1/2，對(duì)經(jīng)典型HD非常有效，能喚醒被抑制的效應(yīng)細(xì)胞，從而激活效應(yīng)細(xì)胞的抗腫瘤作用。

　　Nivolumab治療案例

　　在Nivolumab的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，23例患者都獲益，總緩解率達(dá)87%。中位隨訪86周后，多數(shù)療效可維持，大部分患者能持續(xù)獲益。1年總生存率為91%，1.5年總生存率為83%。

　　在2015年ASH上，Ansell報(bào)告，20例有效的患者中，10例持續(xù)有效，2例停止Nivolumab治療仍維持療效。8例持續(xù)緩解的患者應(yīng)用Nivolumab治療1年以上，其中7例緩解時(shí)間超過1.5年。還有患者達(dá)到緩解后接受了干細(xì)胞移植。令人鼓舞的是，持續(xù)使用PD-1阻斷劑沒有帶來(lái)嚴(yán)重的免疫并發(fā)癥，疲乏是Nivolumab持續(xù)的不良反應(yīng)之一。肺炎、皮疹、腸道問題和免疫相關(guān)現(xiàn)象是常見的主訴，但這些問題隨著時(shí)間延長(zhǎng)基本穩(wěn)定，并且當(dāng)治療繼續(xù)時(shí)，不良反應(yīng)并未變得不可控。

　　1例26歲患者停止治療的患者在病情進(jìn)展時(shí)再治療仍能獲益。Ansell認(rèn)為，這既是好消息又是壞消息。重新開始治療雖然可以獲得非常有效的二次緩解，但是細(xì)胞沒有免疫記憶。

　　Pembrolizumab治療案例

　　在Moskowitz等的研究中，29例多線治療患者，Pembrolizumab的緩解率為66%，臨床獲益率(包括疾病穩(wěn)定)為86%，大部分緩解能持續(xù)約2年。治療相關(guān)的3級(jí)或以上不良反應(yīng)非常罕見，腋下疼痛、低氧、關(guān)節(jié)腫脹和肺炎各有1例。沒有4級(jí)事件或治療相關(guān)死亡。

　　Ansell認(rèn)為，絕大部分患者反應(yīng)良好，這種療效令人深思。PD-L1在這部分患者中的表達(dá)水平高于對(duì)照組，證實(shí)PD-L1是腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的配體，阻斷PD-L1是重要的。

　　驗(yàn)證試驗(yàn)

　　在2016年ASCO年會(huì)上，抗PD-1藥物的Ⅱ期試驗(yàn)證實(shí)了其對(duì)復(fù)發(fā)難治患者的有效性。Checkmate 205試驗(yàn)入組了80例接受自體造血干細(xì)胞移植和Brentuximab vedotin治療的患者，有效率為66%，6月無(wú)進(jìn)展生存率為77%，總生存率為99%。在KEYNOTE-087試驗(yàn)中，自體干細(xì)胞移植以及Brentuximab vedotin后，Pembrolizumab治療的緩解率為70%，化療聯(lián)合Brentuximab vedotin的緩解率為80%。這兩個(gè)試驗(yàn)都證實(shí)：在接受不同治療的患者中，阻斷PD-1的治療有效。

　　未來(lái)目標(biāo)

　　Ansell等認(rèn)為，在霍奇金淋巴瘤患者中，未來(lái)會(huì)以巨噬細(xì)胞為標(biāo)靶治療選擇。浸潤(rùn)到組織中的CD68陽(yáng)性巨噬細(xì)胞高表達(dá)，與更差的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期相關(guān)。

　　在細(xì)胞發(fā)育過程中，細(xì)胞表面表達(dá)不同細(xì)胞標(biāo)志，其意義就是“找到我”，當(dāng)這些細(xì)胞衰老時(shí)可被吞噬細(xì)胞清除。一旦細(xì)胞有CD47抗原(“別吃我”)表達(dá)，后者將使細(xì)胞豁免。腫瘤細(xì)胞可以“挾持”這一過程來(lái)保護(hù)自己，能增加CD47在細(xì)胞表面的表達(dá)，同時(shí)通過CD47與SIRPα的結(jié)合，釋放“別吃我”的信號(hào)。

　　通過作用于CD47或SIRPα的抗體，阻斷或清除“別吃我”的信號(hào)，這就給治療帶來(lái)契機(jī)。

　　問題是，如何利用這些數(shù)據(jù)并且把這些制劑整合到標(biāo)準(zhǔn)治療中。重中之重仍然是保持高緩解率，減少不良反應(yīng)，同時(shí)在免疫反應(yīng)中削減不利效應(yīng)，這樣最終才能給患者帶來(lái)獲益。

　　(編譯 溫磊 審校 路瑾)