澳大利亞Garvan醫(yī)學(xué)研究所Mandy L. Ballinger等報(bào)告了第一項(xiàng)針對(duì)肉瘤發(fā)生罕見遺傳變異的定量研究。該研究顯示，超過50%的肉瘤患者可能攜帶了一個(gè)或多個(gè)能促進(jìn)腫瘤發(fā)生的遺傳變異，其中25%的肉瘤患者攜帶可能影響治療選擇的基因突變。(Lancet Oncol. 2016年8月4日在線版)

　　Ballinger提出：“與最近的研究一致，在這項(xiàng)針對(duì)肉瘤患者個(gè)體的遺傳學(xué)分析中，我們觀察到了一個(gè)具有重大臨床意義的、尚未被充分認(rèn)識(shí)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。與經(jīng)典的單基因變異風(fēng)險(xiǎn)、既往認(rèn)識(shí)不足的多基因罕見變異風(fēng)險(xiǎn)并列，成為第三種風(fēng)險(xiǎn)”。

　　研究結(jié)果

　　Li-Fraumeni綜合征與TP53突變相關(guān)。但除了這些罕見綜合征之外，肉瘤的遺傳學(xué)機(jī)制仍不清楚。絕大多數(shù)的肉瘤都是散發(fā)的且原因不明。

　　該研究入組了1162例肉瘤患者(73%為高加索人種，平均患病年齡為46歲)。

　　首先，研究人員對(duì)72個(gè)與惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)的基因進(jìn)行靶向外顯子測(cè)序，以確認(rèn)罕見遺傳變異。其次，他們根據(jù)這些罕見變異的致病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層。最后，他們選取6545名健康的白人作為對(duì)照，通過病例對(duì)照分析觀察這些遺傳變異的疾病負(fù)擔(dān)。研究者同時(shí)評(píng)估了家系的腫瘤史。

　　結(jié)果顯示，1/6的患者來自遺傳性腫瘤綜合征家系，其中大部分患者未被證實(shí)遺傳變異情況就已去世。1/10的患者來自并不符合已知腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的家系。

　　638例(55%)患者攜帶能夠引發(fā)疾病的種系變異(OR=1.43，95%CI 1.24~1.64;P<0.0001)。1/5的患者攜帶已知或可預(yù)測(cè)的致病性遺傳變異。所有的致病性遺傳變異均與腫瘤的早期發(fā)病相關(guān)。

　　匯總分析顯示，240例肉瘤患者攜帶多基因突變，說明許多基因都能導(dǎo)致肉瘤風(fēng)險(xiǎn)。除了預(yù)料之中的TP53過表達(dá)外，還有新發(fā)現(xiàn)的BRCA2、ATM、ATR和ERCC2突變。其中TP53、ATM和ATR基因突變均與電離輻射有關(guān)的，這是肉瘤最嚴(yán)重的環(huán)境危險(xiǎn)因素。ATM和ATR與DNA損傷相關(guān)。BRCA2突變參與同源重組。

　　ERCC2可能是一個(gè)新的易感基因。ERCC2基因參與核苷酸切除修復(fù)，與常染色體隱性遺傳綜合征著色性皮膚干燥癥(D型)相關(guān)，后者增加了某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。ERCC2突變可增加順鉑治療的敏感性。

　　1/15的患者攜帶具有臨床意義的種系突變。25%的患者攜帶能夠影響現(xiàn)有治療及在研治療的突變。

　　研究意義

　　Ballinger等總結(jié)指出，該結(jié)果在繪制人類肉瘤遺傳圖譜的研究中邁出了重要的第一步。攜帶高風(fēng)險(xiǎn)遺傳變異的肉瘤家系成員能夠從檢測(cè)及預(yù)防策略中獲益。

　　美國M.D. Anderson癌癥中的Robert S. Benjamin和Andrew Futreal評(píng)論道，這是“近年來肉瘤方面最重要的課題之一”，其中最令人矚目的發(fā)現(xiàn)是“遺傳變異的高發(fā)生率”;另一個(gè)值得注意的發(fā)現(xiàn)是“多基因變異的確認(rèn)”，這可以解釋為什么有些患者臨床表現(xiàn)為Li-Fraumeni綜合征但并不攜帶TP53突變。這些結(jié)果提示：既往不受重視的那些遺傳異常可能仍有重要的臨床意義。因此，評(píng)論者們認(rèn)為：盡管這些新發(fā)現(xiàn)的遺傳變異如何改善結(jié)局尚不明確，但能增進(jìn)對(duì)多基因異常所致復(fù)雜交互作用的理解，有助于明確新的治療靶點(diǎn);所以應(yīng)該對(duì)所有肉瘤患者都進(jìn)行種系檢測(cè)，這對(duì)有家族史的人群而言尤為必要。

　　(編譯 李娟 審校 劉巍)