中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院生物治療中心 張曉實(shí)

　　作為免疫治療的研究模型，近年黑色素瘤受到持續(xù)而廣泛的關(guān)注，2016年10月在丹麥哥本哈根召開(kāi)的ESMO也不例外。黑色素瘤免疫治療進(jìn)展主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：(1)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期黑色素瘤的長(zhǎng)效性進(jìn)一步得到證實(shí);(2)Ipilimumab輔助治療臨床Ⅲ期皮膚黑色素瘤有效;(3)新型低毒高效聯(lián)合免疫治療方案嶄露頭角。

　　1. 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期黑色素瘤的長(zhǎng)效性進(jìn)一步得到證實(shí)

　　Keynote-006 研究入組834例晚期皮膚黑色素瘤患者，其中66%為初治患者，80%患者的腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1。按1︰1︰1的比例隨機(jī)分組到Pembrolizumab 10 mg/kg/2w組、Pembrolizumab 10 mg/kg/3w組和Ipilimumab 3 mg/kg/3w組。Pembrolizumab組的治療時(shí)間為2年，而Ipilimumab組的為3個(gè)月。三個(gè)組的有效率分別為34%、33%和12%。由于Pembrolizumab 2周組和3周組的有效率無(wú)差異，因此合并分析其生存數(shù)據(jù)。到2105年12月為止，Pembrolizumab組50個(gè)月的生存率為49.2%，Ipilimumab組的為34.8%(摘要號(hào)：1115P)。

　　在CA84-169研究中，Ipilimumab 10 mg/kg組的3年生存率為31%，Ipilimumab 3 mg/kg組的3年生存率為23%(摘要號(hào)：1106O)。另外，Keynote-002研究為Pembrolizumab對(duì)比化療二線治療黑色素瘤的研究。在Keynote-002研究中，Pembrolizumab 10 mg/kg組的有效率為25%，Pembrolizumab 2 mg/kg組的有效率為21%，化療組的有效率為4%。三個(gè)組的2年生存率分別為38.2%、35.9%和27.7%(摘要號(hào)：1107O)。結(jié)合既往報(bào)道，Nivolumab單藥治療晚期皮膚黑色素瘤的5年生存率為34%，上述結(jié)果充分證明免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期皮膚黑色素瘤的長(zhǎng)效性特點(diǎn)。Keynote-006研究中，Ipilimumab組在進(jìn)展后，30%的患者接受PD-1抗體治療，29%的接受BRAF抑制劑治療，因此，Ipilimumab組50個(gè)月生存率為34.8%應(yīng)該是綜合治療的結(jié)果。

　　2. Ipilimumab輔助治療臨床Ⅲ期皮膚黑色素瘤有效

　　EORTC 18071研究入組951例臨床Ⅲ期的皮膚黑色素瘤術(shù)后患者，隨機(jī)分組到Ipilimumab組和安慰劑組。Ipilimumab輔助治療方案為Ipilimumab 3 mg/kg/3w，連續(xù)4次后改為12周1次，共治療3年。中位隨訪時(shí)間5.3年。在5年無(wú)復(fù)發(fā)生存(40.8% vs 30.3%)、5年生存率(65.4% vs 54.4%)和5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(48.3% vs 38.9%)方面，Ipilimumab均優(yōu)于安慰劑組。亞組分析顯示原發(fā)灶潰瘍和Ⅲc期是Ipilimumab輔助治療的優(yōu)勢(shì)人群(摘要號(hào)：LBA2 PR)。在過(guò)去20年中，盡管干擾素輔助治療黑色素瘤能推遲腫瘤復(fù)發(fā)，但干擾素能否延長(zhǎng)患者生存時(shí)間飽受爭(zhēng)議。EORTC 18071研究證明Ipilimumab輔助治療能延長(zhǎng)黑色素瘤患者的生存時(shí)間，5年生存率差異高達(dá)9%，是黑色素瘤輔助治療的突破性進(jìn)步。中國(guó)黑色素瘤患者常常出現(xiàn)原發(fā)灶潰瘍和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Ipilimumab應(yīng)該適合中國(guó)患者的輔助治療。但是，Ipilimumab輔助治療費(fèi)用昂貴，副作用大，臨床推廣的可行性低，人們寄希望于PD-1抗體輔助治療。

　　3. 新型聯(lián)合治療嶄露頭角

　　Checkmate-067/067研究證明Nivolumab聯(lián)合Ipilimuamb(I-O方案)治療皮膚黑色素瘤不僅有效率為50%~60%，而且2年生存率高達(dá)64%，預(yù)計(jì)經(jīng)過(guò)I-O方案治療后50%的晚期黑色素瘤患者存活超過(guò)5年。但是，I-O方案不良反應(yīng)大，近40%的患者因不良反應(yīng)而停藥。本次會(huì)議報(bào)道了幾項(xiàng)增效不增毒的聯(lián)合免疫治療研究。

　　3.1 IDO抑制劑聯(lián)合PD-1抗體

　　腫瘤細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)。IDO導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中色氨酸缺乏，犬尿氨酸等產(chǎn)物堆積，從而影響T細(xì)胞功能。IDO抑制劑單藥的抑瘤效果不肯定，但I(xiàn)DO抑制劑Epacadostat聯(lián)合PD-1抗體Pembrolizumab(Keynote-037研究)治療晚期黑色素瘤的結(jié)果令人鼓舞。19例皮膚黑色素瘤中，4例完全緩解，7例部分緩解，3例疾病穩(wěn)定。更重要的是，Epacadostat聯(lián)合Pembrolizumab治療沒(méi)有明顯增加Pembrolizumab的不良反應(yīng)(摘要號(hào)：1110PD)。

　　3.2 溶瘤病毒聯(lián)合Ipilimumab

　　基因工程重組溶瘤病毒能選擇性地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并溶解腫瘤細(xì)胞，釋放腫瘤抗原，刺激機(jī)體免疫應(yīng)答。溶瘤病毒Talimogene Laherparepvec(T-vec)是轉(zhuǎn)染GM-CSF基因的重組單純皰疹病毒，2015年10月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤瘤內(nèi)注射。T-vec聯(lián)合Ipilimumab與Ipilimumab單藥相比，有效率從27.5%提高到50%，而不良反應(yīng)無(wú)明顯增加。T-vec聯(lián)合Pembrolizumab的有效率為57%，完全緩解率達(dá)24%，不良反應(yīng)更少(摘要號(hào)：1108PD)。

　　3.3 BRAF抑制劑聯(lián)合PD-L1抗體

　　盡管BRAFV600突變的抑制劑治療晚期皮膚黑色素瘤的有效率高達(dá)50%~70%，但中位無(wú)進(jìn)展生存期僅6~14個(gè)月，部分患者進(jìn)展后疾病迅速惡化。BRAF抑制劑聯(lián)合Ipilimumab或Pembrolizumab的限制性毒性為肝毒性和血液學(xué)毒性，但BRAF抑制劑Vemurafenib聯(lián)合MEK抑制劑Cobimetinib和PD-L1抗體Atezolizumab治療黑色素瘤的有效比例為11/13，僅1例患者因不良反應(yīng)而停止治療(摘要號(hào)：1109PD)。如果BRAF抑制劑聯(lián)合PD-L1抗體獲得成功，有可能使黑色素瘤BRAF V600型突變患者實(shí)現(xiàn)高效和長(zhǎng)效控制。

　　3.4 PD-1抗體聯(lián)合PD-L1抗體

　　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，PD-1抗體聯(lián)合PD-L1抗體有協(xié)同作用，在Ⅰ期臨床研究中PD-1抗體MEDI0680和PD-L1抗體Durvalumab在黑色素瘤等多種實(shí)體瘤中有抗癌活性，但出現(xiàn)房顫、Q-T間期延長(zhǎng)等心臟毒性，PD-1抗體聯(lián)合PD-L1抗體的療效和不良反應(yīng)均值得關(guān)注(摘要號(hào)：1050PD)。