中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸科 陳功

　　2016年ESMO(歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會)年會于當(dāng)?shù)貢r間10月7日在丹麥?zhǔn)锥几绫竟_幕，作為繼ASCO(美國臨床腫瘤學(xué)會)之后全球最受關(guān)注的臨床腫瘤學(xué)盛會，ESMO年會越來越受到關(guān)注，而2016年也是ESMO官方?jīng)Q定將學(xué)術(shù)大會更改為每年一次的首次年會，之前ESMO年會是與歐洲癌癥大會(ECC)一起聯(lián)合召開的，雙數(shù)年以ESMO命名，單數(shù)年以ECC命名(比如2015年在維也納召開的2015 ECC-ESMO大會)。 鑒于ESMO指南在結(jié)直腸癌，尤其是直腸癌和晚期結(jié)直腸癌(mCRC)方面獨到的貢獻，在結(jié)直腸癌領(lǐng)域，業(yè)界專業(yè)人士對ESMO年會的關(guān)注也越來越多，中國醫(yī)生參會比例也在逐年增加。我們一同看看結(jié)直腸癌(CRC)領(lǐng)域的熱點話題及引人注目的公共話題有哪些。

第一天：要點速覽

　　一、CRC繼續(xù)教育專場 mCRC：如何整體規(guī)劃、全程管理

　　議題：

　　1) 一線靶向治療進展后的治療選擇：跨線還是交叉?(D. Arnold)

　　2) “再引入”：是一個有用的概念嗎?(C. Tournigand)

　　3) 治療中的標(biāo)志物：有助于確定最佳治療順序嗎?(C.Montagut)

　　很顯然，這個教育專場的設(shè)置是關(guān)注mCRC治療中的幾個令人關(guān)注的核心問題： 第一個話題是關(guān)于全RAS野生型mCRC，抗VEGF(如貝伐珠單抗)和抗EGFR(如西妥昔單抗)兩類靶向藥物均可以選擇，也是目前標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，而且兩種模式可以互為一、二線治療。

　　對于那些一線治療中選擇了貝伐珠單抗的患者，一旦進展后的治療選擇可以有兩種，一是更換化療方案、貝伐珠單抗繼續(xù)使用的“跨線”治療策略，一是更換化療方案并停止貝伐珠單抗轉(zhuǎn)而使用抗EGFR(如西妥昔單抗)的“交叉”治療策略。

　　很顯然，前者符合mCRC治療治療基本原則中的“將一個有效藥物療效最大化”的原則，并且很好的配合了貝伐珠單抗的慈善贈藥原則;而后者則符合mCRC治療中“最大程度將患者暴露在所有有效藥物中”的基本原則。

　　目前這兩種策略均是標(biāo)準(zhǔn)臨床治療策略，尚無一個大型隨機對照研究來證實療效孰優(yōu)孰劣。本次ESMO教育專場特意邀請Arnold教授來探討這個話題，作為貝伐珠單抗“跨線”治療最重要的TML研究的PI，Arnold教授能就這個話題帶給我們更新的數(shù)據(jù)及理念;而關(guān)于抗EGFR靶向治療的“跨線”治療策略，剛剛開始起步探索，數(shù)據(jù)相當(dāng)少。

　　本教育專場的第二個話題關(guān)于“再引入”(re-introduction)的話題，也是mCRC全程治療中的一個重要話題。在一線治療中，對于那些沒有手術(shù)治愈機會的mCRC而言，延長生存和保證生活質(zhì)量是治療的主要命題;在一線強烈治療一段時間后腫瘤會得到控制(這段開始的治療稱之為‘誘導(dǎo)治療’)，此時為了減少治療相關(guān)毒性，尤其是奧沙利鉑帶來的神經(jīng)毒性，標(biāo)準(zhǔn)的臨床治療策略就是將誘導(dǎo)治療中毒性較大的細(xì)胞毒藥物暫停、僅保留毒性較低的藥物(如卡培他濱、貝伐珠單抗單藥或聯(lián)合)進行“維持治療”。

　　在維持過程中一旦腫瘤進展，此時臨床策略就是再次給予患者強烈治療，有兩種選擇，一是繼續(xù)將原來誘導(dǎo)的方案重新使用，稱之為“再引入”，第二個選擇就是交叉到二線治療。

　　目前兩種選擇孰優(yōu)孰劣也沒有RCT來驗證。這個話題同第一個跨線還是交叉的話題具有類似的意義。來自英國Tournigand教授(10年前關(guān)于一線FOLFOX和FOLFIRI頭對頭比較的V308研究的PI)的解讀，這些國際大家的經(jīng)驗給中國同行帶來不少的啟示。

　　本專場的第三個話題是關(guān)于“治療中”(on-treatment)的生物標(biāo)志物的內(nèi)容，從題目來推測，應(yīng)該是探討在治療開始后如何利用各種生物標(biāo)志物來預(yù)測療效、判斷各種治療順序(如細(xì)胞毒藥物、靶向藥物的先后使用順序)。由于目前我們幫助治療決策的標(biāo)志物非常有限，比如，治療前的RAS狀態(tài)，也只是一個負(fù)性療效預(yù)測標(biāo)志物，僅能排除那些對EGFR靶向治療無效的患者，并不能預(yù)測真正有效的患者，其他的抗VEGF靶向治療、細(xì)胞毒藥物化療，更是沒有有效的預(yù)測標(biāo)志物。因此，這個話題的設(shè)置，也是很有臨床實踐指導(dǎo)意義的!

　　在第一天的會議還有幾個專場是具有共性的，值得各領(lǐng)域的醫(yī)生共同關(guān)注。

　　二、癌癥免疫治療的繼續(xù)教育專場

　　議題：

　　1)癌癥免疫治療的基礎(chǔ)知識。

　　2)癌癥疫苗：我們真的制造出有效的疫苗了嗎?

　　3) T細(xì)胞治療：適用人群?何時開始?

　　4)免疫檢查點：我們真的知道它們的工作原理嗎?

　　在癌癥免疫治療如火如荼的今天，ESMO以繼續(xù)教育專場的形式較為系統(tǒng)地為癌癥從業(yè)醫(yī)生講授免疫治療相關(guān)知識，設(shè)置的話題都很有前瞻性和臨床實用性，是一個很難得的學(xué)習(xí)機會。

　　三、神話還是現(xiàn)實：癌癥與妊娠

　　議題：

　　1) 患者的愿景;

　　2) 坦然面對患癌 ——挑戰(zhàn)與公眾認(rèn)知;

　　3) 癌癥治療中維持生育功能的考量;

　　4) 挽救母親和嬰兒的證據(jù)構(gòu)建- 泛歐妊娠注冊;

　　5) 挽救一個生命、喪失一個未來?

　　本次ESMO年會以“患者倡議專題”(Patients Advocacy Track)的形式來討論“癌癥與妊娠”這個話題，應(yīng)該來說具有深遠(yuǎn)的意義，尤其對于中國的癌癥從業(yè)醫(yī)務(wù)人員來說，借鑒意義更大。

　　一方面，由于癌癥治療效果的改善以及民眾生育觀念的改變，目前國內(nèi)癌癥患者對于這個話題的現(xiàn)實需求其實是日益劇增，但遺憾的是，目前國內(nèi)這一塊的教育、臨床實踐經(jīng)驗幾乎是空白，尤其是妊娠期間合并癌癥的情形，國內(nèi)的處理方法基本就是簡單的一刀切：先行流產(chǎn)后進行抗癌治療。

　　早在幾年前，我曾經(jīng)在一次ESMO會議上參加了類似的一個專場講座，其中一個病例討論環(huán)節(jié)，就是這樣的一個病例，印象中是一個孕婦查出了乳腺癌，然后討論如何處理，在投票環(huán)節(jié)，我習(xí)慣性的尋找“流產(chǎn)”這一備選答案(那時在國內(nèi)幾乎就是標(biāo)準(zhǔn)的臨床流程)時，發(fā)現(xiàn)人家的所有備選答案里根本沒有這一選項，才意識到在這一領(lǐng)域國內(nèi)外的處理理念差異如此巨大。因此，個人認(rèn)為這個專場很值得國內(nèi)同行進行關(guān)注。

第二天：要點速覽

　　一、 結(jié)腸癌輔助化療的熱點話題及一個直腸癌專場

　　議題：

　　1)BRAF、KRAS、MSI和基因簽名：研究現(xiàn)狀?

　　2)直腸癌最優(yōu)的輔助治療是什么?

　　3) 結(jié)腸癌輔助治療中的輔助病例。

　　輔助治療歷來都是各大學(xué)會年會教育專場的老牌議題之一，本次ESMO年會也不例外。但由于結(jié)直腸癌的整體治療并沒有突破性進展，隨著10年前確立了奧沙利鉑成為Ⅲ期結(jié)腸癌標(biāo)準(zhǔn)輔助化療藥物、伊立替康和所有靶向藥物(貝伐珠單抗和西妥昔單抗)均不能用作輔助治療等基本原則以外，近10年結(jié)直腸癌的輔助治療沒有實質(zhì)性的進展，業(yè)界在做的主要是如何“精準(zhǔn)”治療，比如尋找輔助化療更適合、更能或不能獲益的人群。

　　因此，本次專場設(shè)置也遵循了這個思路：來探討各種標(biāo)志物的價值、個體化處理特殊病例。關(guān)于直腸癌的輔助化療，尤其是接受了術(shù)前同步放化療(CRT)后的術(shù)后輔助化療，也面臨同樣問題，由于缺少RCT研究數(shù)據(jù)，基本是經(jīng)驗性治療，本次教育專場設(shè)置相信也是為了更加精準(zhǔn)的治療該群體。

　　二、ESMO-KACO(韓國臨床腫瘤協(xié)會)聯(lián)合專場

　　議題：直腸癌

　　1)聚焦分子診斷: 液體活檢/cfDNA能取代或加入到常規(guī)診斷檢查手段嗎?

　　2)所有患者都需要“三聯(lián)學(xué)科治療”嗎?

　　3)聚焦放化療: 如果真的需要，應(yīng)如何優(yōu)化?

　　4)聚焦全身治療: 輔助化療的價值

　　在這個聯(lián)合專場中，主辦方選擇的主題是局部進展期直腸癌(LARC)的議題，這也是個臨床問題眾多的熱點話題，縱觀近5年來不論是ASCO年會還是ESMO年會，幾乎每年都有關(guān)于LARC的專場。

　　眾所周知，LARC目前的標(biāo)準(zhǔn)治療模式是“術(shù)前CRT+TME手術(shù)+術(shù)后輔助化療”，患者需要接受包括放療、手術(shù)、全身化療在內(nèi)的所謂“三聯(lián)學(xué)科”聯(lián)合治療，該模式最大優(yōu)點就是顯著降低了LARC的術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，且經(jīng)過CRT后部分患者腫瘤完全消退(臨床/病理完全緩解)，因此對臨床實踐提出了一個挑戰(zhàn)：這些腫瘤完全緩解的患者是否還需要手術(shù)?

　　這對那些手術(shù)將會導(dǎo)致肛門括約肌功能喪失或帶來嚴(yán)重功能性并發(fā)癥的低位直腸癌患者尤其具有重要意義。但另外一方面，放療并不能改善對疾病的遠(yuǎn)期控制(總生存)，同時，放療對手術(shù)安全性的干擾及患者器官功能的影響(主要是性功能和膀胱功能)也是明顯的。

　　因此，目前對于LARC的圍手術(shù)期治療策略，在往精細(xì)化方面發(fā)展，也即越來越傾向于將患者精準(zhǔn)分層，不是千篇一律讓所有LARC患者都接受“三聯(lián)治療”，部分患者“去放療化”，部分患者“去手術(shù)化”，部分患者“去輔助化療化”，該專場聚焦的正是這幾方面的話題。

第三天：要點速覽

　　一、ESMO-CSCO聯(lián)合專場： “癌癥的科學(xué)研究如何轉(zhuǎn)化到臨床?”

　　議題：

　　1)免疫治療的生物標(biāo)志物(Coukos, ESMO)

　　2)臨床實踐中如何實施有限外顯子還是全外顯子的二代測序?(張緒超，CSCO)

　　3)結(jié)直腸癌中的BRAF突變亞群：從研究到臨床再到研究快速轉(zhuǎn)化的例子(Tabernero, ESMO)

　　4)癌癥的AIK基因融合(吳一龍，CSCO)

　　和國際知名學(xué)會聯(lián)合舉辦會議是中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)走向國際化的重要舉措，在近5年來的CSCO年會上已經(jīng)設(shè)立了CSCO-ASCO、CSCO-ESMO、CSCO-JSMO(日本臨床腫瘤學(xué)會)等國際專場，相信參加過剛結(jié)束的2016 CSCO年會的同仁應(yīng)該深有感受。

　　而ESMO是在第一個在年會上與CSCO設(shè)立聯(lián)合專場的國際著名學(xué)術(shù)組織，早在2010年，在意大利米蘭舉辦的ESMO年會上，時任CSCO主任委員的秦叔逵教授與時任ESMO主席的英國牛津大學(xué)David Kerr教授聯(lián)合主持了第一次的ESMO-CSCO聯(lián)合專場，當(dāng)時精心安排的主題是“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：人種的差異是關(guān)鍵嗎?”，之后“ESMO-CSCO聯(lián)合專場”成為ESMO年會的保留項目，每次的選題都很有前瞻性。

　　這次2016年ESMO-CSCO聯(lián)合專場聚焦轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，也是匠心獨具。眾所周知，做好轉(zhuǎn)化研究，是精準(zhǔn)醫(yī)療至關(guān)重要的一步，而業(yè)界更關(guān)心的可能是在這個領(lǐng)域，中國大陸和歐洲都做了些什么、準(zhǔn)備做什么、能否有更多的合作等話題。 本次聯(lián)合專場，CSCO理事長吳一龍教授代表CSCO官方主持會議并親自作報告，現(xiàn)場參會的中國同道親臨會場參與了討論。

　　二、結(jié)腸癌口頭專場

　　第一專場：

　　1) 452O：6周對比12周的前瞻性隨機對照研究 —— 局部進展期直腸癌完成術(shù)前CRT后手術(shù)從6周延遲到12周是否能在MRI上觀察到更大的腫瘤退縮?(英國皇家MARSDEN醫(yī)院)

　　2) 453O：FACS研究的6-12年隨訪結(jié)果 —— 結(jié)直腸癌根治術(shù)后定期CEA和CT隨訪以監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)(英國南安普頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院)

　　3)LBA20-PR：Ⅲ期研究LUME-結(jié)腸1結(jié)果：Nintedanib對比安慰劑用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的mCRC(Van Cutsem)

　　4)454O: CCTG/AGITG CO.23 Ⅲ期研究napabucasin [BBI608](NAPA)對比安慰劑用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的mCRC(D. Jonker)

　　5)455O：BRAF突變型mCRC接受BRAF抑制劑Dabrafenib或MEK抑制劑Trametinib聯(lián)合抗EGFR帕尼單抗治療的療效及ctDNA分析結(jié)果(R. Corcoran)

　　第二專場：

　　1)456O：Ⅱ期研究PRODIGE14-ACCORD21-METHEP2 ctDNA和CTC作為療效預(yù)測標(biāo)志物(法國居里研究所)

　　2)457O：FIRE-3研究中MiR-31-3p是西妥昔單抗的療效預(yù)測標(biāo)志物(法國巴黎大學(xué))

　　3)458O：EORTC SPECTAcolor研究(EORTC晚期結(jié)直腸癌有效臨床試驗篩選平臺)——可做為潛在治療靶點的基因改變(Folprecht，德國德累斯頓大學(xué))

　　4)459O：PETACC8研究結(jié)果 ——ERBB2改變是接受FOLFOX為基礎(chǔ)輔助化療的Ⅲ期結(jié)腸癌患者的一個新型預(yù)后標(biāo)志物(法國巴黎大學(xué))

　　5)460O：POLE校驗區(qū)域突變能甄別預(yù)后非常良好的一個結(jié)直腸癌免疫源性亞群(英國牛津大學(xué))

　　6)461O: PETACC8研究結(jié)果——全RAS和BRAF野生型Ⅲ期結(jié)腸癌患者FOLFOX對比FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗用于輔助化療的療效分析(J.Taieb，法國)

　　原創(chuàng)論文口頭報告專場是各種學(xué)術(shù)會議里最受關(guān)注的部分，因為這基本代表了該領(lǐng)域的重要進展，縱觀歷史，幾乎所有的突破性進展都是在該領(lǐng)域最頂尖的學(xué)術(shù)會議上首先公布研究結(jié)果。

　　比如，癌癥診療的最新成果，往往會選擇首先在ASCO上匯報，回顧已經(jīng)結(jié)束的2016年ASCO年會，在CRC領(lǐng)域并沒有什么突破性或特別重要、極具臨床指導(dǎo)意義的研究結(jié)果發(fā)布，2016 ESMO年會CRC領(lǐng)域也未出現(xiàn)令人驚艷的研究結(jié)果。

　　口頭匯報的11項研究，主要集中在生物標(biāo)志物的探索和新藥臨床研究領(lǐng)域，鮮有驚艷之作。 2016 ESMO大會一共設(shè)立了三個“主席專場”(Presidential Symposium)，類似于ASCO年會的“全體大會專場”(Plenary Session)，年會學(xué)術(shù)委員會公選出來的突破性、最重要的研究結(jié)果一般就放在這樣的專場來匯報，不論是ASCO還是ESMO，這樣的研究幾乎都以LBA(Late Breaking Abstract，最新摘要，也即要到匯報前24小時甚至更短時間才向參會代表公布摘要的研究)形式來交流。

　　2016 ESMO的三個主席專場一共交流12篇LBA報告(主要集中在免疫治療、肺癌和泌尿系腫瘤領(lǐng)域)，沒有一項是CRC領(lǐng)域的，也從一個側(cè)面反映出CRC的研究，真的是處在深深的寒冬里。 那么，在“口頭報告”專場交流的11項研究中，最值得關(guān)注的是哪些呢?

　　首先可以關(guān)注CRC領(lǐng)域唯一的一個LBA投稿論文，即Nintedanib用于mCRC末線治療的“LUME-結(jié)腸1”研究。Nintedanib是一個酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，主要作用靶點是VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，F(xiàn)DA于2015年10月15日批準(zhǔn)該藥用于特發(fā)性肺纖維化的治療。從研究題目可以看出，LUME是Nintedanib用于癌癥治療的一系列研究，本次大會報道CRC的結(jié)果。但鑒于TKI的抗癌機制、既往的研究成績，再加之CRC目前的基礎(chǔ)研究沒有突破性進展這一客觀先決條件，不論如何，值得期待Nintedanib能否成為繼瑞戈非尼、雷莫盧單抗和TAS-102之后又一個能用于mCRC末線治療的藥物。

　　第二個值得關(guān)注的研究就是455O，關(guān)于BRAF突變型mCRC的多靶點抑制。BRAF突變型患者盡管比例相當(dāng)少(占mCRC中的5%~8%)，由于預(yù)后非常差，對常規(guī)治療療效差，而成為一組備受關(guān)注的特殊群體。目前對該群體的治療共識是強烈治療，比如細(xì)胞毒三藥化療(FOLFOXIRI)±貝伐珠單抗，但該模式的毒性也顯著增加，對患者的身體狀況要求很高，而且，患者一旦進展，就面臨無藥可用的尷尬境地，因此，業(yè)界一直在探索新的治療方法。

　　既往單純的BRAF抑制劑治療已經(jīng)宣告失敗，而本次大會報告的這項研究，探索了多種靶向藥物聯(lián)合的新策略，基本思路就是通過BRAF抑制劑活化BRAF通路、MEK抑制劑活化MEK通路，從而讓失活的EGFR通路重新活化，這樣抗EGFR靶向治療(帕尼單抗)也許就會變得有效，從公布的摘要結(jié)果來看，令人鼓舞，這一策略也許是可行的。

　　三、特別專場：結(jié)直腸癌分子研究的新挑戰(zhàn)

　　議題：

　　1)結(jié)直腸癌新分類：“過時的分子”?

　　2)液體活檢：可以用于臨床實踐了嗎?

　　3)BRAF突變：治療的方法是什么?

　　4)具有罕見分子學(xué)改變的患者：他們需要精準(zhǔn)的處理嗎?

　　5)mCRC的免疫治療：MSI及后MSI時代

　　很顯然，有關(guān)“分子標(biāo)志物”的話題，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)最熱門、最重要的話題，可以這么說，沒有標(biāo)志物，就沒有精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。最重要、最好的標(biāo)志物，應(yīng)該是自身就是一個治療靶點，比如c-kit突變之于GIST(胃腸間質(zhì)瘤)、EGFR突變之于肺癌;其次就是盡管不是治療靶點，但可以預(yù)測某些治療方法的療效，比如RAS狀態(tài)之于mCRC的抗EGFR靶向治療。而第三類標(biāo)志物或分子事件，就是只具備預(yù)后價值，本身不是治療靶點、也不具備對現(xiàn)有有效治療手段的療效預(yù)測價值。

　　遺憾的是，目前在CRC領(lǐng)域，第一類標(biāo)志物或分子事件基本上尚未發(fā)現(xiàn)，第二類也極少，而最多的第三類，卻很難改變目前的臨床實踐和疾病結(jié)局。從本次年會的口頭報告專場內(nèi)容就可以明顯的發(fā)現(xiàn)這一點，目前CRC領(lǐng)域探索的主要還是第二、三類標(biāo)志物。

　　本專場聚焦這一前言話題，正如題目所言，是一個大挑戰(zhàn)，盡管能意料到不會有突破性驚喜，但每個議題梳理的都是已經(jīng)有所發(fā)現(xiàn)的方向，每個細(xì)小的進步都值得關(guān)注，也許能給你帶來靈感呢。不積跬步，何以至千里?

　　四、觀點爭鳴：直腸癌新輔助治療后-何時才是最佳的手術(shù)時機?

　　議題：

　　1)議題介紹并第一次觀眾投票

　　2)爭議性觀點1：等待更長時間再手術(shù)似乎更好(Chau, 英國) 爭議性觀點2：越快做手術(shù)越好(Lefevre，法國)

　　3)第二次觀眾投票

　　本次的“觀點爭鳴”類似于以前的“辯論”專場，而且還設(shè)置現(xiàn)場投票，形式比較新穎，很有吸引力。本次的爭議性話題選擇了局部進展期直腸癌接受新輔助放化療后的手術(shù)時機問題，這本來就是目前臨床意義很大的一個熱點話題。

　　局部進展期中低位直腸癌的目前的標(biāo)準(zhǔn)治療模式是術(shù)前新輔助治療(短程放療5×5或長程同步放化療)+TME手術(shù)±術(shù)后輔助化療。在這個模式中，經(jīng)典的5×5新輔助放療后的手術(shù)時間是RT結(jié)束后第二周馬上手術(shù)，這樣做的優(yōu)點是放療的毒性幾乎還沒開始，對手術(shù)的干擾很小，但缺點就是腫瘤還不會出現(xiàn)退縮，體積大小不會改變，因此對于手術(shù)切除率、環(huán)周切緣(CRM)陽性率的改善是不會有幫助的，這也是標(biāo)準(zhǔn)短程放療一般不用于不可切除局部進展期直腸癌的一個主要原因;而術(shù)前CRT模式則要求在RT結(jié)束后一段時間后進行手術(shù)，等待一段時間的主要優(yōu)點是局部放射有一個遲發(fā)效應(yīng)，能帶來進一步的腫瘤退縮、體積縮小，甚至于腫瘤完全消失;有助于提高切除率、減少CRM陽性率，乃至讓患者免于手術(shù)之苦。

　　因此，近來有一些趨勢就是延長等候時間，比如，經(jīng)典的5×5短程放療后如果延遲手術(shù)時間，腫瘤也會出現(xiàn)不同程度的退縮，因此指南也開始推薦該模式;這一趨勢在CRT模式就更加明顯，主要是發(fā)現(xiàn)隨著等候時間的延長，能顯著增加腫瘤完全緩解的機會，而且在這個延長的等候期間，可以將打算在術(shù)后進行的“輔助化療”提前來進行，一來可以提高治療依從性(術(shù)后輔助化療依從性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)差于術(shù)前治療)，二來，這也在某種程度提高了腫瘤緩解率，可能有助于全身控制。

　　我們從NCCN指南推薦近10年的變化就可以看出這一現(xiàn)象：最早的時候推薦CRT后4~6周手術(shù)，然后是5~8周，2015年后開始推薦5~12周后手術(shù)，我估計以后可能還會延長，尤其對那些希望達到臨床腫瘤完全緩解而采用“觀察等待”非手術(shù)治療策略來保全肛門括約肌功能的低位直腸癌患者接受新輔助CRT后，將來估計會將等候期延長到12周后再來評估是否手術(shù)。

　　鑒于此，近兩年在局部進展期直腸癌的治療領(lǐng)域出現(xiàn)一個新名詞“全程新輔助治療, Total Neoadjuvant Treatment, TNT”，就是用來特指這些將所有術(shù)后擬進行的輔助化療全部提前到術(shù)前來做，從而延遲手術(shù)、乃至避免手術(shù)。

　　但時間的延長，放射治療的遠(yuǎn)期毒性漸漸顯現(xiàn)，例如局部纖維化、組織水腫等，可能會增加手術(shù)難度、增加手術(shù)后并發(fā)癥，而且，對于大多數(shù)不能完全緩解患者而言，荷瘤等候時間的延長，也會有腫瘤進展的風(fēng)險、增加患者的心里負(fù)擔(dān)。

　　因此，延遲手術(shù)就像一把雙刃劍，如何根據(jù)患者的情況個體化決策、揚長避短是關(guān)鍵，這個“觀點爭鳴”專場就此給同道帶來更多的思考和借鑒。

第四天：要點速覽

　　一、壁報討論專場和一個

　　特別專場

　　議題：

　　第一組PD討論：

　　1)462PD：Ⅱ期研究GONO MACBETH - RAS/BRAF野生型mCRC一線mFOLFOXIRI + 西妥昔單抗(Cet) 治療后維持治療中Cet 對比貝伐珠單抗)Bev)(Cremolini，意大利比薩大學(xué))

　　2)463PD：接受氟化嘧啶(FP)+Bev對比單純觀察作為維持治療的mCRC患者中影響結(jié)局的臨床因素分析——荷蘭CAIRO3和德國AIO 0207研究的薈萃分析(Goey，荷蘭)

　　3)LBA21：Ⅱ期研究MOMA – mCRC一線FOLFOXIRI+Bev治療后維持治療中Bev單藥對比Bev + 節(jié)拍化療(metroCT) (Falcone，意大利比薩大學(xué))

　　4)LBA22：Ⅱ期研究AIO KRK 0209, CHARTA- mCRC一線治療FOLFOXIRI+Bev對比FOLFOX+Bev(Schmoll，德國)

　　第二組PD討論：

　　5)464PD：mCRC既往1線含奧沙利鉑方案失敗后FOLFIRI+瑞戈非尼對比FOLFIRI+安慰劑的2:1隨機雙盲II期研究(O’Neil，美國)

　　6)465PD：Ⅲ期研究TERRA-TAS-102用于亞洲mCRC患者末線細(xì)胞毒化療的隨機雙盲研究(kim，韓國)

　　7)466PD：Ⅱ期研究NEXIRI 2-PRODIGE 27-索拉菲尼和伊立替康(聯(lián)合對比單藥)用于既往治療失敗的RAS突變型mCRC患者(Samalin，法國)

　　第三組PD討論：

　　8)467PD：PETACC6最終結(jié)果 – 局部進展期直腸癌卡培他濱對比卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑用于術(shù)前CRT和術(shù)后輔助化療的Ⅲ期研究(Schmall，德國)

　　9)468PD：FIRE-3研究的手術(shù)治療數(shù)據(jù)回顧性分析-FOLFIRI聯(lián)合Cet對比Bev用于KRAS野生型mCRC一線治療(Neumann，德國)

　　10)469PD：Ⅲ期研究JFMC37-0801最終結(jié)果-卡培他濱用于Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療24周對比48周的研究(Yamaguchi，日本)

　　11)LBA23_PR：通過測定血循環(huán)中核小體來早期診斷結(jié)直腸癌的一種新型表觀遺傳學(xué)免疫檢測方法(Herzog，比利時Volition公司)

　　壁報討論(PD)專場是自由投稿論文里繼口頭報告之后最重要的交流方式了，很多研究結(jié)果也是可以帶來臨床實踐改變的，因此也備受關(guān)注。

　　縱觀2016 ESMO結(jié)直腸癌領(lǐng)域的PD專場，一共交流11篇論文，分三個部分，第一部分的四個研究都是關(guān)于mCRC一線治療的， 由于整體治療沒有突破，因此，幾乎所有研究講的都是治療策略、思路的細(xì)化、調(diào)整，具體體現(xiàn)在常用方案的不同順序?qū)Ρ?、不同組合的對比(一線的三藥/靶向?qū)Ρ葍伤?靶向)，而一線策略的對比中，基本少不了維持治療的內(nèi)容。這些情況都在這四個PD研究中得到很好的反應(yīng)。這些研究的結(jié)果，相信對臨床實踐還是很有幫助的，是“接地氣”的研究。

　　第二部分的三個研究都是關(guān)于新藥“攻城略地”的，所以幾乎集中在末線或二線，拜耳的瑞戈非尼從末線單藥治療繼續(xù)向二線聯(lián)合治療推進、大鵬公司的新藥TAS-102繼續(xù)了瑞戈非尼上市前的老套路——做完全球注冊臨床RECOURSE之后繼續(xù)做亞洲版的注冊臨床研究，為在亞洲mCRC治療市場搶一杯羹做最后準(zhǔn)備。而拜耳治療肝癌的金牌產(chǎn)品索拉菲尼這次也來參與mCRC市場的攻城略地，而且另辟蹊徑，選擇了一個特殊的群體RAS突變型mCRC，還大膽了一回——不走尋常路，繞開末線單藥的老套路，直接和伊立替康聯(lián)合用于耐藥性mCRC，讓人看到了當(dāng)年西妥昔單抗逆轉(zhuǎn)伊立替康耐藥經(jīng)典研究BOND的身影，從結(jié)果看，拜耳這次的寶似乎押對了，如果發(fā)現(xiàn)的療效預(yù)測標(biāo)志物能得到驗證的話。

　　第三部分的四個研究都是輔助/新輔助、mCRC手術(shù)切除和早診的，也很有臨床實踐指導(dǎo)意義。關(guān)于局部進展期直腸癌圍手術(shù)期治療是否加奧沙利鉑的歐洲PETACC 6研究最終結(jié)果并沒帶來意外，依然是陰性結(jié)果，但值得注意的是奧沙利鉑/卡培他濱組完成方案規(guī)定治療的僅53%，而卡培他濱組是67%，不知如果單純比較這些完成治療計劃的群體，結(jié)果會怎樣?

　　大家最關(guān)心的也許是FIRE-3的手術(shù)治療信息，在主要研究結(jié)果公布3年之后，千呼萬喚的手術(shù)信息才姍姍來遲，如果不是研究者有意安排這個披露時間點的話，真的不知應(yīng)該作何解釋?因為在FIRE-3主要結(jié)果公布之后，西妥昔單抗組在ORR、DPR和OS方面顯示了優(yōu)勢，既往的經(jīng)驗和理念告訴我們，影響mCRC結(jié)局的因素中，最重要的是轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)切除或局部毀損性治療，而對于初始不可切除者，ORR可以轉(zhuǎn)化為切除率，因此大家當(dāng)時推測FIRE3的數(shù)據(jù)會不會將這個故事情節(jié)完美串聯(lián)起來：Cet顯著提高ORR，進一步轉(zhuǎn)化為二次手術(shù)切除率，從而最終提高了OS。2013年公布主要結(jié)果時，有了開頭和結(jié)尾，但沒有中間，今天，終于補齊了。

　　但結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)，情況不是這樣的：Cet組和Bev組的手術(shù)治療是一樣的。這個結(jié)果給我們什么啟示呢?我個人覺得需要思考兩點：一，高ORR沒有轉(zhuǎn)化為高切除率，因為那時的MDT沒做好?二，局部治療一樣的情況下，全身治療的強度、順序也許是改善OS的關(guān)鍵。 第三部分中日本的輔助治療6個月對比12個月的研究更有意思，全球目前在探索縮短輔助治療(IDEA研究，3個月FOLFOX對比6個月)，我們的日本同道卻反其道而行之。

　　不管結(jié)果如何，有兩點值得思考：部分高危復(fù)發(fā)患者，如Ⅲc期，是否應(yīng)該延長輔助化療能更加獲益?二，日本研究是單藥卡培他濱，那么在Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療標(biāo)準(zhǔn)為含奧沙利鉑的今天，如何解讀這個結(jié)果?

　　二、特別專場：左右半Ⅳ期結(jié)腸癌-部位會改變你的治療嗎?

　　議題：

　　1)主席介紹(F. Ciardiello，意大利)

　　2)結(jié)腸癌的部位問題(H.Lenz, 美國)

　　3)帕尼單抗研究中左右半部位的數(shù)據(jù)分享(M. Peeters，比利時)

　　4)FOLFIRI/Cet及FIRE-3研究中左右半部位的數(shù)據(jù)分享(V. Heinemann，德國)

　　5)CRYSTAL研究中FOLFIRI/Cet左右半部位的數(shù)據(jù)分享(Van Cutsem，比利時)

　　6)CALGB 80405的數(shù)據(jù)分享(H. Lenz，美國)

　　7)支持性觀點討論(D. Arnold，葡萄牙)

　　8)反對性觀點討論(A. Cervantes，西班牙)

　　這個特別專場，我個人認(rèn)為應(yīng)該是2016 ESMO結(jié)直腸癌領(lǐng)域最重要的專場了，沒有之一。從大會的安排可見一斑：主持人意大利著名教授F. Ciardiello也是現(xiàn)任的ESMO主席和2016 ESMO年會主席，大會主席親自主持這個專場，分量不言自明;大會將這個專場安排在哥本哈根廳，這是2016 ESMO年會會場里最大的廳，本次年會開幕式和頒獎典禮就安排在這個大廳。

　　那么，這個專場為何如此重要?這就是該專場聚焦于2016年mCRC最重要的一個話題：原發(fā)瘤部位(右側(cè)結(jié)腸對比左側(cè)結(jié)腸)與療效(主要是EGFR靶向治療)的關(guān)系。

　　自從2016 ASCO年會報到了相關(guān)研究結(jié)果后，這個話題變得炙手可熱，迅速成為各大會議討論的主要議題。

　　本次ESMO年會這個特別專場的安排，組織者是花費了特別的心思的，也將給參會者帶來巨大的收獲。我們知道這個議題的核心就是部位能否作為療效預(yù)測的指標(biāo)?我們都知道部位只是表象問題，鑒于左右半結(jié)腸癌在胚胎起源上的不同，導(dǎo)致不同的分子生物表型和腫瘤生物學(xué)行為，這才是背后的“元兇”。

　　而目前興起的分子靶向治療，其療效或多或少會受到不同分子特征的影響，因此，最有可能影響療效的應(yīng)該是mCRC的分子靶向治療，要探索這個問題，我們需要回顧兩個方面的臨床研究數(shù)據(jù)：化療+靶向治療對比單純化療，以及不同靶向藥物頭對頭研究數(shù)據(jù)，來分析左右半結(jié)腸癌中，上述數(shù)據(jù)是否具有不用的療效預(yù)測價值。而從作用機制、既往研究數(shù)據(jù)來看，抗VEGF靶向治療與部位關(guān)系不大，因此，話題的焦點就集中到部位是否影響了抗EGFR靶向療效這個角度來了。

　　本次專場的議題安排來看，很好體現(xiàn)了“擺數(shù)據(jù)、講事實”的原則，最寶貴的是，基本把EGFR靶向研究的主要研究數(shù)據(jù)都會呈現(xiàn)出來：西妥昔單抗、帕尼單抗，F(xiàn)OLFIRI、FOLFOX，化療+靶向?qū)Ρ葐渭兓?、不同靶向?qū)Ρ?最遺憾的是，今年剛剛公布結(jié)果的中國重要研究TAILOR估計來不及分析部位的問題，要不然，必將成為重要的數(shù)據(jù)呈現(xiàn)。

　　從參與研討的嘉賓整容來看，完全就是2015年ESMO年會“RAS野生型mCRC一線初始靶向治療之爭：抗VEGF還是抗EGFR?”專場的翻版，唯一缺席的就是CALGB 80405研究的PI、美國Venook教授，本來應(yīng)該由他親自來介紹80405的研究結(jié)果的，不幸的是，大約2周前Venook教授扭傷了腿，不得不取消ESMO行程。