部分病例報(bào)告已經(jīng)表明，BRAF V600E突變陽(yáng)性的兒童低分級(jí)膠質(zhì)瘤(pLGG)可從BRAF抑制劑中獲益，第一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)已經(jīng)得出了積極的結(jié)果。(2016年ESMO年會(huì). 摘要號(hào)LBA19_PR)

雖然膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后通常較好，但有BRAF V600E突變的兒童(占pLGG病例的15%~20%)預(yù)后并不理想;生存率和化療反應(yīng)率與無(wú)突變的患者相比均較差。

新試驗(yàn)納入了32例pLGG患者(中位年齡9歲;范圍2~17歲)，均接受BRAF抑制劑達(dá)拉非尼單藥治療。

參考神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行緩解率評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示：在二線治療的條件下，有2例完全緩解，11例部分緩解，客觀緩解率為41%(95%CI 24%~59%)，中位緩解持續(xù)時(shí)間為11個(gè)月(目前仍有8例處于緩解狀態(tài))。另有13例(41%)患者的疾病穩(wěn)定狀態(tài)持續(xù)6個(gè)月以上(其中11例患者截至報(bào)告時(shí)仍處于疾病穩(wěn)定狀態(tài))。

達(dá)拉非尼通常與MEK抑制劑曲美替尼(Mekinist, Novartis)聯(lián)用治療黑色素瘤，聯(lián)合用藥相比兩種藥物單用時(shí)對(duì)患者無(wú)進(jìn)展生存期的改善都更好。

Dana-Farber波士頓兒童神經(jīng)腫瘤科主任Mark Kieran表示：他們團(tuán)隊(duì)計(jì)劃采用這種聯(lián)合用藥方案治療pLGG。兩種藥物聯(lián)用一般會(huì)產(chǎn)生兩倍的毒性反應(yīng);但臨床經(jīng)驗(yàn)顯示，BRAF產(chǎn)生的毒性很大程度上被MEK藥物所抑制。因此總體上來(lái)看，聯(lián)合用藥的毒性反而小于單獨(dú)用藥，是比較獨(dú)特的情況。

Kieran表示：達(dá)拉非尼能夠減小腫瘤負(fù)荷甚至阻斷生長(zhǎng)的結(jié)果也是提出聯(lián)合用藥治療的前提，這個(gè)思路很可能完全改變兒童低分級(jí)膠質(zhì)瘤的治療方法。

很多兒童患者的預(yù)后通常都不錯(cuò)，死亡病例較為罕見(jiàn)，因此大多數(shù)兒童面臨的主要問(wèn)題并不是腫瘤本身，而是認(rèn)知功能影響以及放療引起的其他惡性腫瘤。

目前的希望在于，靶向藥物對(duì)腦的影響不要太大，但這些新的個(gè)體化靶向藥物剛出現(xiàn)不久，因此有必要明確其對(duì)兒童發(fā)育不會(huì)產(chǎn)生長(zhǎng)期的影響。

對(duì)于年齡為12歲及以上的患者，達(dá)拉非尼的每日劑量為4.5 mg/kg，12歲以下則為5.25 mg/kg。不良反應(yīng)與成人類似，包括一過(guò)性發(fā)熱、胃部不適、疲乏、皮疹。Kiera表示：成人黑色素瘤患者還可能發(fā)生鱗狀細(xì)胞癌，但兒童患者中尚無(wú)先例。

瑞士蘇黎世大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)科主任Michael Weller在評(píng)述中表示，該研究結(jié)果令人振奮，證實(shí)了靶向藥物的潛力，目前神經(jīng)腫瘤領(lǐng)域?qū)Τ扇撕蛢和z質(zhì)瘤的分子組成已有充分了解，但這些成果的轉(zhuǎn)化還是問(wèn)題。

這些結(jié)果對(duì)臨床實(shí)踐有重要意義，畢竟兒童腦瘤方面沒(méi)有太多的隨機(jī)研究數(shù)據(jù)，至少膠質(zhì)瘤方面如此，因?yàn)榇祟惸[瘤屬于罕見(jiàn)病，試驗(yàn)難以開展。

Weller認(rèn)為：應(yīng)該繼續(xù)跟進(jìn)研究進(jìn)展，觀察長(zhǎng)期緩解情況以及長(zhǎng)期生存率，另外，長(zhǎng)期毒性也是需要關(guān)注的問(wèn)題。

 (編譯 石磊)