法國(guó)昂熱大學(xué)醫(yī)院Norbert Ifrah等報(bào)告的一項(xiàng)隨機(jī)性試驗(yàn)表明，雄激素維持療法可顯著延長(zhǎng)老年急性髓系白血?。ˋML）患者的生存期。（J Clin Oncol. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.6213）

研究背景

AML是一種易發(fā)生于老年個(gè)體的疾病，>70%的患者在確診時(shí)>60歲。老年AML患者預(yù)后差，部分是對(duì)強(qiáng)烈化療方案耐受性較差所致。除此之外，Ifrah等指出，老年AML患者常具有不利的預(yù)后特征，例如高危細(xì)胞遺傳學(xué)表型及多種耐藥表型。老年AML患者較年輕患者有更高的治療相關(guān)死亡率，更低的誘導(dǎo)治療后完全緩解率和更短暫的緩解期。老年AML患者的5年總體生存率不超過(guò)15%。

雄激素維持治療AML的理論依據(jù)來(lái)自一項(xiàng)成功的、治療再生障礙性貧血的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)導(dǎo)致針對(duì)AML的小規(guī)模、單中心、初級(jí)臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。隨后的體外研究顯示，雄激素抑制了白血病細(xì)胞系的增殖，為AML的藥物評(píng)價(jià)提供了額外的理論依據(jù)。

研究詳情

法國(guó)GOELAMS協(xié)作組Ifrah等完成了該項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)兩種劑量諾乙雄龍（根據(jù)體重予以10 mg或20 mg）作為維持療法在老年AML患者中的作用。該試驗(yàn)包括330例≥60歲的初診AML患者。所有患者均接受包含去甲氧基柔紅霉素、阿糖胞苷及洛莫司汀的誘導(dǎo)化療，獲得完全或部分緩解者繼續(xù)接受去甲氧基柔紅霉素-阿糖胞苷及甲氨蝶呤-巰嘌呤的交替化療。獲得完全緩解1年的患者（247例）被隨機(jī)分為兩組，一組接受為期2年的諾乙雄龍維持治療，另一組不接受。主要終點(diǎn)為無(wú)病生存（DFS），次要終點(diǎn)包括無(wú)事件生存（EFS）、總生存（OS）及安全性。

結(jié)果顯示，52例（16%）患者于誘導(dǎo)期間死亡，多數(shù)（23例）死于膿毒血癥。自誘導(dǎo)化療開(kāi)始，經(jīng)過(guò)1.2年的中位隨訪期（最后1次隨訪的患者存活4.6年），接受雄激素維持治療的患者5年DFS率為31.2%，未接受維持治療者的為16.2%。146例患者復(fù)發(fā)（64例出現(xiàn)于維持治療組，82例出現(xiàn)于未維持治療組），32例患者死于完全緩解——每組各6例。

接受雄激素維持治療組患者的5年EFS率及OS率分別為21.5%和26.3%，未接受維持治療組是分別為12.9%和17.2%。緩解后毒性作用分析顯示：在需要再入院治療、需要輸血治療或3~4級(jí)不良反應(yīng)方面，兩組之間無(wú)顯著差異。雄激素維持治療組中11例患者發(fā)生繼發(fā)性腫瘤，未維持治療組中有16例，且繼發(fā)性腫瘤中無(wú)前列腺癌的發(fā)生。

在接受誘導(dǎo)化療1年后獲得完全緩解的患者中，接受雄激素維持療法的患者較未接受者在5年DFS上有2倍的提高（P=0.002）。在獲得緩解后2年接受2種劑量諾乙雄龍患者中，5年總生存也獲得了顯著提高（P=0.008）。

與預(yù)后相關(guān)的所有結(jié)局均支持接受雄激素維持治療組。在緩解后治療中加入雄激素不僅改善了預(yù)期的DFS，在EFS和OS上也觀察到了有益效應(yīng)。有趣的是，該有益效應(yīng)具有時(shí)間依賴性，且僅在治療第1年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)的患者中有顯著性。

一項(xiàng)關(guān)于協(xié)變量的時(shí)間依賴性分析顯示，高白細(xì)胞血癥（確診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)>30×109/L）可作為一項(xiàng)額外的預(yù)后因素。數(shù)據(jù)顯示：對(duì)于確診為AML時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)<30×109/L的老年患者，加入雄激素可能成為一種高效益、低成本的維持治療。

述評(píng)

哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心血液腫瘤科的Joseph G. Jurcic指出，盡管該項(xiàng)研究結(jié)果非常吸引人，但這些數(shù)據(jù)必須考慮到該AML維持療法作用的不確定性?；诨煹木S持療法受益有限，但是分子靶向藥物的研究前景正變得更為光明。此外，基于洛莫司汀的誘導(dǎo)化療被該領(lǐng)域的許多專家反對(duì)，因?yàn)榫徑夂蟮膹?qiáng)化治療對(duì)于許多老年患者來(lái)說(shuō)是難以耐受的，而且該研究中使用的雄激素制劑并未得到廣泛應(yīng)用。

在該方法成為標(biāo)準(zhǔn)療法之前，該結(jié)果的普適性應(yīng)該被更普遍應(yīng)用的化療制劑和更易獲得的雄激素制劑所論證，特別是在其他制劑尚未產(chǎn)生臨床獲益的情況下。進(jìn)一步的研究必須包括細(xì)致的相關(guān)研究，以闡明雄激素對(duì)于正常細(xì)胞及白血病原始細(xì)胞的作用。這些數(shù)據(jù)為維持治療能夠改善AML患者結(jié)局提供了原則性證據(jù)，并支持對(duì)該療法的進(jìn)一步研究。

（編譯 律琦 審校 王化泉）