正方觀點(diǎn)：

非轉(zhuǎn)移性前列腺癌是否應(yīng)該采取化療？——是

美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Evan Y. Yu和Daniel W. Lin共同撰文表示：早期化療應(yīng)避免侵襲性前列腺癌的治療不足。在征集前列腺特異性抗原（PSA）篩查項(xiàng)目意見時(shí)，前列腺癌（PC）過度診斷和過度治療方面的相關(guān)爭議已經(jīng)引起了美國預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）的密切關(guān)注。雖然大多數(shù)罹患PC的男性是攜病死亡而非因病死亡，但自然病史間的差異極大。此外，男性PC的發(fā)病率和患病率均很高，美國每年有超過26萬名男性死于該病。因此，選擇適合接受高強(qiáng)度干預(yù)措施的患者非常重要，不僅要避免過度治療，更要改善治療不足的問題。

應(yīng)用化療的成功實(shí)證

最近，一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，在雄激素剝奪治療（ADT）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案中加入6個(gè)周期的多西他賽化療，對(duì)轉(zhuǎn)移性激素敏感性PC患者有顯著的總生存益處。ECOG 3805（CHAARTED）試驗(yàn)中，與單純接受ADT標(biāo)準(zhǔn)治療的患者相比，加入多西他賽治療的受試者人群的中位生存獲益為13.6個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.61（95%CI 0.47~0.80，P<0.001），而在STAMPEDE試驗(yàn)中，獲益為10.0個(gè)月，HR為0.78（95%CI 0.66~0.93，P=0.006）。在CHAARTED試驗(yàn)中，790例患者被隨機(jī)分入ADT加或不加多西他賽組，并進(jìn)一步被分為腫瘤負(fù)荷較大亞組和腫瘤負(fù)荷較小亞組，其中腫瘤負(fù)荷較大亞組患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或4個(gè)及以上的骨轉(zhuǎn)移灶，有至少一個(gè)軀干骨外的轉(zhuǎn)移灶。腫瘤負(fù)荷較大亞組中，加入多西他賽的患者中位生存獲益為17.0個(gè)月，HR為0.60（95%CI 0.45~0.81，P<0.001）。腫瘤負(fù)荷較小亞組患者在生存獲益方面表現(xiàn)出類似的趨勢，HR為0.60（95%CI 0.32~1.13，P=0.11），但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤負(fù)荷較小亞組患者病例數(shù)較小（277例 vs 513例），死亡事件較少（45例 vs 192例），但相近的生存獲益表明，增加患者數(shù)量或延長隨訪時(shí)間、采集更多事件或可達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性標(biāo)準(zhǔn)。在STAMPEDE試驗(yàn)中，2962例患者中有1817例（61%）罹患轉(zhuǎn)移性疾病，而另外1145例（39%）為一組有高風(fēng)險(xiǎn)局部淋巴結(jié)陽性或有高危生化復(fù)發(fā)（BCR）風(fēng)險(xiǎn)特征的高異質(zhì)性PC患者。在轉(zhuǎn)移性疾病患者中，加入多西他賽相比標(biāo)準(zhǔn)療法的中位生存獲益為22.0個(gè)月，HR為0.73（95%CI 0.59~0.89，P=0.002）。

大體看來，這些數(shù)據(jù)似乎表明，只有在轉(zhuǎn)移性PC患者、或只有在腫瘤負(fù)荷較大的患者中，標(biāo)準(zhǔn)ADT才應(yīng)加入多西他賽。然而，在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，已經(jīng)將腫瘤負(fù)荷較小和非轉(zhuǎn)移患者亞組納入了考慮，從整體患者層面設(shè)計(jì)了初步總生存終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能。因此，將多西他賽化療限定于腫瘤負(fù)荷較大的PC，則對(duì)整體陽性試驗(yàn)中的陰性亞組分析要求更高。一般而言，在總體陰性的試驗(yàn)中，陽性亞組分析的重要性較低。這種悖論是否可以接受？誠然，腫瘤負(fù)荷較小和非轉(zhuǎn)移亞組的生存數(shù)據(jù)在事件發(fā)生率方面并不充分，但是隨著進(jìn)一步隨訪，早期引入多西他賽化療的益處在非轉(zhuǎn)移患者中可能會(huì)變得明顯。無論如何，現(xiàn)在明確的是，在PC患者的ADT中早期加入多西他賽有益；問題在于如何確定哪些患者處于疾病早期。

如何鑒別疾病早期的患者

在推薦從非轉(zhuǎn)移性PC群體中細(xì)分出接受早期化療的亞群之前，首先應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，該患者群體異質(zhì)性極高，并且“非轉(zhuǎn)移”這個(gè)術(shù)語本身也通常是一種誤稱。例如：在根治性前列腺切除術(shù)后PSA水平升高的患者中，其前列腺窩可能有殘存病灶，或存在微轉(zhuǎn)移灶，抑或二者皆有。而有助于區(qū)分這些獨(dú)立臨床疾病狀態(tài)的因素包括原發(fā)性疾病特征（如，腫瘤分期、手術(shù)切緣或淋巴結(jié)狀態(tài)），根治性前列腺切除術(shù)至BCR的時(shí)間間隔，以及PSA倍增時(shí)間（PSAdt），均為PC特異性死亡率的預(yù)后因素。多項(xiàng)關(guān)于前列腺根治術(shù)或放射治療的研究報(bào)告了PSAdt的預(yù)后價(jià)值，若PSAdt小于3個(gè)月，則表明預(yù)后極差，中位PC特異性生存和總生存均為5~6年。而該疾病特異性生存相比大型前瞻性試驗(yàn)（PR.7）中BCR患者的觀察結(jié)果更差。在該試驗(yàn)中，間歇性和連續(xù)性ADT組的7年累積疾病相關(guān)死亡率分別約為18%和15%。

PSAdt的一個(gè)關(guān)鍵特征是其數(shù)值處于動(dòng)態(tài)范圍，而不是一個(gè)單一時(shí)間點(diǎn)的靜態(tài)數(shù)據(jù)，可指示疾病的進(jìn)程。比如CHAARTED試驗(yàn)中，“腫瘤負(fù)荷較小”和“腫瘤負(fù)荷較大”的指標(biāo)就是使用了時(shí)間節(jié)點(diǎn)作為預(yù)后和潛在預(yù)測性的生物標(biāo)志物。然而，腫瘤負(fù)荷較大疾病患者可能在檢出之前已有較長的潛伏期；而相反，腫瘤負(fù)荷較小患者卻在早期就被檢出了侵襲性指標(biāo)。因此，預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)和疾病結(jié)局需要更精確的指標(biāo)。對(duì)于BCR PC，PSAdt這類動(dòng)態(tài)型的指標(biāo)更適合于區(qū)分哪些患者可能不需要全身治療，哪些患者可能存在有高侵襲性生物學(xué)特征的微轉(zhuǎn)移。

按分險(xiǎn)評(píng)估情況選擇化療

Yu和Lin認(rèn)為，建議所有非轉(zhuǎn)移性PC患者都接受化療是不負(fù)責(zé)任的做法。因?yàn)樵摻M患者異質(zhì)性極高。目前正在考慮的是，建議有極高微轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者盡早接受化療，畢竟雖然這些患者罹患PC，但其健康狀況良好，長期生存預(yù)期較長。而對(duì)于罹患BCR PC和動(dòng)態(tài)指標(biāo)為低風(fēng)險(xiǎn)的患者（如，PSAdt少于3個(gè)月），則早期引入多西他賽可令其獲益。

反方觀點(diǎn)：

非轉(zhuǎn)移性前列腺癌是否應(yīng)該采取化療？——否

相對(duì)于Yu和Lin而言，美國俄勒岡健康科技大學(xué)Julie N. Graff等的意見更為保守，認(rèn)為非轉(zhuǎn)移性前列腺癌不應(yīng)該采取化療。

多西他賽是第一個(gè)經(jīng)研究證實(shí)可改善轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者生存的藥物。最近的數(shù)據(jù)表明，在轉(zhuǎn)移性未去勢前列腺癌中早期使用多西他賽對(duì)總生存有更大的影響。

Graff等介紹：GETUG-12試驗(yàn)、STAMPEDE試驗(yàn)和RTOG-0521試驗(yàn)最近報(bào)道了使用含多西他賽的化療聯(lián)合雄激素剝奪治療（ADT）對(duì)比單純ADT的結(jié)果。重點(diǎn)是，每項(xiàng)試驗(yàn)都納入了非轉(zhuǎn)移性、未去勢的前列腺癌患者，包括高危局限性疾病和中等生化復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)疾病的患者。GETUG-12試驗(yàn)和RTOG-0521試驗(yàn)僅納入了局限性前列腺癌患者，而STAMPEDE試驗(yàn)中的一部分患者出現(xiàn)了生化復(fù)發(fā)。   

這三項(xiàng)研究均表明，對(duì)比單純ADT組，多西他賽化療聯(lián)合ADT組患者的無失敗生存（FFS）均被顯著改善。盡管FFS有所改善，但是在GETUG-12試驗(yàn)及STAMPEDE試驗(yàn)的非轉(zhuǎn)移亞組中都沒有觀察到加入多西他賽后的總生存獲益。RTOG-0521試驗(yàn)中，早期單側(cè)對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義但程度適中的總生存改善。然而，非前列腺癌所致死亡減少（對(duì)照組24例，化療組16例）可能對(duì)總生存的改善有影響。此外，VA CSP 533試驗(yàn)和SPCG12試驗(yàn)報(bào)道，在非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中，采用無ADT的多西他賽治療方案，但均未觀察到FFS的改善。

多西他賽相關(guān)隨機(jī)試驗(yàn)的另一種解讀

Graff等認(rèn)為，化療加ADT的三項(xiàng)研究得出的FFS數(shù)據(jù)的確喜人。然而，總生存數(shù)據(jù)不可或缺，因?yàn)橹挥薪柚撝笜?biāo)才可充分了解多西他賽化療作為輔助治療或治療生化復(fù)發(fā)時(shí)的益處。實(shí)際上，在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌中，影像學(xué)無進(jìn)展生存或前列腺特異性抗原（PSA）無進(jìn)展生存和總生存之間的相關(guān)系數(shù)分別僅為0.4和0.33（Kendall τ 等級(jí)相關(guān)檢驗(yàn)）。在化療的背景下，這種程度的相關(guān)性在疾病早期可謂尚不明確。

約三分之一的患者在手術(shù)或放療后會(huì)出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)，亟需更有效的治療。關(guān)鍵在于，一旦患者出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)，則轉(zhuǎn)移性疾病術(shù)后進(jìn)展的中位時(shí)間為8~10年。轉(zhuǎn)移性疾病早期進(jìn)展的預(yù)測因素包括生化復(fù)發(fā)時(shí)間短，PSA倍增時(shí)間短，Gleason評(píng)分為8~10分。許多生化復(fù)發(fā)患者不會(huì)因疾病而死亡，而且在生化復(fù)發(fā)后15年的病因特異性生存率仍有55%。因此，對(duì)于這部分患者而言，不良反應(yīng)（藥物毒性）較大的干預(yù)措施應(yīng)被謹(jǐn)慎考慮。另外，多西他賽對(duì)生化復(fù)發(fā)患者有益的相關(guān)證據(jù)甚至少于多西他賽輔助治療。事實(shí)上，在STAMPEDE試驗(yàn)招募的患者中，有不到5%是既往經(jīng)治的M0期疾病患者。STAMPEDE試驗(yàn)中M0期疾病患者的總生存HR為0.95（95%CI 0.62~1.47），表明迄今為止對(duì)總生存沒有影響。此外，該亞組包括所有非轉(zhuǎn)移性患者，并且生化復(fù)發(fā)亞組未獨(dú)立區(qū)分。因此，目前沒有足夠的數(shù)據(jù)支持多西他賽化療作為輔助治療或用于生化復(fù)發(fā)治療。

化療不良反應(yīng)的長期影響

多西他賽的急性和長期毒性反應(yīng)是重要的考慮因素，因?yàn)樾枰獧?quán)衡未知益處和已知的危害。多西他賽的急性毒性作用眾所周知，包括：骨髓抑制，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，周圍感覺或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變，脫發(fā)，體液潴留，肝毒性和死亡。大部分毒性反應(yīng)可在多西他賽治療之后消退，但是神經(jīng)病變可發(fā)展為慢性，增加后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)。除了神經(jīng)病變之外，化療還可能導(dǎo)致注意力、記憶力和反應(yīng)速度等方面的認(rèn)知能力衰退，影響甚至可持續(xù)至治療后10~20年。這樣的長期影響需加以關(guān)注，因?yàn)楫?dāng)考慮在早期階段使用多西他賽時(shí)，10以上甚至20年以上的生存期完全可以預(yù)期。

Graff等總結(jié)：雖然沒有足夠的證據(jù)支持推薦使用多西他賽治療非轉(zhuǎn)移性前列腺癌，但其在高風(fēng)險(xiǎn)、臨床局限性疾病的全身治療（即ADT）中的確有明確的作用。多項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了其作為ADT輔助治療可帶來總生存獲益。但目前還無法論定多西他賽對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)、局限性前列腺癌或生化復(fù)發(fā)的男性有生存益處。由于多西他賽有潛在風(fēng)險(xiǎn)和長期毒性作用，因此有必要證明多西他賽在前列腺癌治療中作為輔助治療或用于生化復(fù)發(fā)時(shí)可改善總生存，且長期毒性可耐受。

（編譯 石磊）