內(nèi)分泌治療是激素陽性乳腺癌患者主要的治療手段之一，改善了絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的生存。一線芳香酶抑制劑（AI）治療可以延長PFS至14個(gè)月，因此美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)的新指南建議AI作為首選治療。

如果患者對(duì)一線內(nèi)分泌治療有反應(yīng)，他們對(duì)二線或甚至三線治療同樣會(huì)有較好的反應(yīng)。但這不適用于獲得性AI耐藥者。因此，研究者迫切想知道轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的最佳順序。患者在轉(zhuǎn)移性疾病時(shí)對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性取決于其在輔助治療時(shí)是否有效。以往轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線AI治療的研究獲得了較低的無進(jìn)展生存期（PFS），可能是由于未考慮患者在輔助治療中的初始內(nèi)分泌治療以及內(nèi)分泌的反應(yīng)。

目前的指南建議，一線治療選擇應(yīng)考慮患者是否接受過內(nèi)分泌治療以及其無病間期的長短，這可以表明他們是否存在原發(fā)或繼發(fā)性AI耐藥。繼發(fā)性或“獲得性”耐藥者，在內(nèi)分泌治療受益一定程度后復(fù)發(fā)，這時(shí)給予進(jìn)一步的內(nèi)分泌方法仍可能有效。

AI與生長因子和細(xì)胞周期途徑靶向治療的聯(lián)合可以進(jìn)一步延遲內(nèi)分泌耐藥的發(fā)展，研究者已在該一線治療中獲得了2年的PFS。將癌細(xì)胞置于由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑介導(dǎo)的“追捕或衰老”過程將成為一個(gè)普遍追求的目標(biāo)，并會(huì)“改變游戲規(guī)則”。

在過去兩年中，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用兩種CDK 4/6抑制劑治療（Ribociclib和Abemaciclib）以及已經(jīng)在臨床實(shí)踐中應(yīng)用的Palbociclib治療獲得的PFS數(shù)據(jù)都令人緊張。研究者曾經(jīng)應(yīng)用內(nèi)分泌治療可獲得14~16個(gè)月的PFS，但還未達(dá)到上限，CDK4/6抑制劑可以將PFS延長至近2年。但是，是否可以將CDK抑制劑與AI聯(lián)合作為所有激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)一線治療呢？但必須意識(shí)到：哪些腫瘤對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥？腫瘤經(jīng)過治療后是否更具侵襲性？是否對(duì)內(nèi)分泌治療依然敏感？在這一領(lǐng)域的早期研究表明腫瘤細(xì)胞具有可塑性，可適應(yīng)治療，并重新連接。

檢測生物標(biāo)志物可以為聯(lián)合內(nèi)分泌和CDK靶向治療的反應(yīng)和耐藥性提供有價(jià)值的參考，但這方面的遠(yuǎn)期證據(jù)仍較少。在PALOMA-2和PALOMA-3研究中，在原發(fā)腫瘤標(biāo)本中檢測到的基因突變并未顯示可以預(yù)測其對(duì)CDK抑制劑的反應(yīng)，BOLERO-2研究未發(fā)現(xiàn)可預(yù)測反應(yīng)的基因突變。

雖然這一切都回歸到了原發(fā)腫瘤這一出發(fā)點(diǎn)，但是，原發(fā)腫瘤標(biāo)本被長期保存，生物學(xué)指標(biāo)的檢測會(huì)隨著時(shí)間的推遲而改變。在轉(zhuǎn)移性疾病治療過程中，使用循環(huán)腫瘤DNA或“液體活檢”檢測治療期間發(fā)生的新突變，因此“實(shí)時(shí)生物學(xué)”能做到監(jiān)測治療反應(yīng)。激素受體陽性乳腺癌的很多突變?cè)谠l(fā)性和轉(zhuǎn)移性疾病間保持一致，但有一個(gè)例外：雌激素受體（ESR）基因。突變的頻率在原發(fā)腫瘤中較低，但在耐藥性環(huán)境中可以上升至超過20%。這種突變?cè)谵D(zhuǎn)移性疾病的治療中獲得，特別是在暴露于AI的情況下。SOFEA研究顯示，血漿中檢測到的ESR1突變可以判斷對(duì)依西美坦反應(yīng)較差的人群。

最后，來自FALCON研究的數(shù)據(jù)提供了另一種內(nèi)分泌單藥治療方案——選擇性雌激素受體下調(diào)劑氟維司群（500 mg）。如果選擇了合適的患者，可以在一線內(nèi)分泌治療中獲得20個(gè)月的PFS。接下來的問題是使用二線AI或CDK抑制劑治療能否達(dá)到近30個(gè)月的PFS。對(duì)患者來表示最重要的是，這些一線治療最終會(huì)推遲化療開始的時(shí)間。哪種方法將會(huì)帶來最佳總生存的問題仍有待確定。最近5年，二線治療取得了較大的進(jìn)步，PFS可長達(dá)9個(gè)月，許多新的靶點(diǎn)正在研究中。