澳大利亞墨爾本Peter MacCallum癌癥中心血液科John F Seymour等報告，從Ⅰb期研究的初步結果來看，Venetoclax聯合利妥昔單抗的安全性可接受，療效肯定。51%患者獲得完全緩解，57%的患者骨髓微小殘留病陰性，緩解的深度和維持時間均滿意，部分患者停藥后仍能持續(xù)維持緩解，是復發(fā)難治慢性淋巴細胞白血病新的治療選擇。有必要對這一方案開展進一步的隨機臨床研究。(Lancet Oncol. 2017年1月12日在線版)

選擇性BCL2抑制劑Venetoclax對復發(fā)難治慢性淋巴細胞白血病具有明確的活性，臨床前模型顯示與利妥昔單抗聯合可使其活性增強。為探討Venetoclax聯合利妥昔單抗的安全性、藥代動力學以及療效，該項Ⅰb期臨床研究納入復發(fā)難治慢性淋巴細胞白血病或小細胞淋巴瘤患者。主要研究目標是評估Venetoclax的安全性、最大耐受劑量、以及確定Ⅱ期臨床研究中Venetoclax與利妥昔單抗聯合的推薦劑量;次要研究目標是評價藥代動力學參數以及有效性分析，包括總生存期、緩解持續(xù)時間、腫瘤進展時間。Venetoclax劑量每日遞增直至目標劑量(200~600 mg)，然后開始給與利妥昔單抗每月1次(375 mg/m2，第1個月;500 mg/m2，第2~6個月)。不良反應分級按照NCI通用術語標準。

結果顯示，自2012年8月6日至2014年5月28日，共納入49例患者，常見1~2級不良反應包括上呼吸道感染(57%)、腹瀉(55%)、惡心(51%)。37例(76%)患者發(fā)生3~4級不良反應，最常見的是中性粒細胞缺乏(53%)、血小板減少(16%)、貧血(14%)、中性粒細胞減少性發(fā)熱(12%)以及白細胞減少(12%)。最常見嚴重不良反應有發(fā)熱(12%)、中性粒細胞減少性發(fā)熱(10%)下呼吸道感染(6%)、肺炎(6%)。有2例患者發(fā)生臨床溶瘤綜合征(1例死亡)，均是在Venetoclax起始劑量50 mg組，后將Venetoclax起始劑量調整到20 mg并加強溶瘤綜合征預防措施，未再發(fā)生臨床溶瘤綜合征。Venetoclax最大耐受劑量未確定，Ⅱ期臨床試驗與利妥昔單抗聯合的推薦劑量為400 mg。49例患者中有42例(86%)獲得緩解，其中完全緩解25例(51%)。2年無進展生存率為82%(95%CI 66%~91%)，2年持續(xù)緩解率為89%(95%CI 72%~96%)。25例獲得完全緩解患者中有20例患者(80%)骨髓微小殘留病陰性，在全部49例患者中有28例(57%)骨髓微小殘留病達到陰性。13例緩解病例停止所有治療，其中11例微小殘留病陰性患者均處于無進展生存狀態(tài)，2例微小殘留病陽性完全緩解患者停藥24個月后出現疾病進展，重新開始Venetoclax治療后再次獲得緩解。

(編譯 王婷 審校 常乃柏)

北京醫(yī)院 常乃柏教授述評：

難治復發(fā)慢性淋巴細胞白血病安全有效的治療方法不多，雖然新藥依魯替尼顯示有明顯療效，但其副作用較大，完全緩解率不高，緩解持續(xù)時間不長。BCL-2抑制劑Venetoclax聯合利妥昔單抗可以使半數以上難治復發(fā)慢淋患者達到完全緩解，57%骨髓微小殘留病陰性，更重要的是近90%患者處于持續(xù)緩解2年，值得進一步探索研究。該方案聯合其他靶點藥物能否使療效進一步增加，也是值得我們關注的問題。該方案為難治復發(fā)慢性淋巴細胞白血病的治療提供了新的思路和治療選擇。