胰腺癌仍是高度致命的惡性腫瘤。在過去的30多年里，胰腺癌患者的生存改善并不明顯。據(jù)2017年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤(ASCO GI)研討會報道的新研究顯示，胰腺癌缺乏新的治療藥物的原因之一可能與臨床研究的進程相關(guān)。很多新藥在Ⅱ期研究中都具有前景，但是在Ⅲ期研究中最終都會失敗。(摘要號 227)

澳大利亞悉尼威爾士王子醫(yī)院的Monica Tang介紹，對于局部進展期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，盡管大量藥物進行了Ⅱ期研究，但僅有15%的藥物能夠進入Ⅲ期研究。

從1978年到2015年，在轉(zhuǎn)移性胰腺癌一線系統(tǒng)治療中，共有148種藥物進行Ⅱ期臨床研究并發(fā)表相關(guān)研究成果。在這些研究中，僅有11%是新的試驗藥物。這一結(jié)果令人不安。

這些研究并沒有很好地遵照國家癌癥中心(NCI)的建議在胰腺癌中進行預試驗。這些研究中對預后因素的報道有限，而在詳細報道的參數(shù)中則有潛在的異質(zhì)性。

在針對生物性藥物的研究中，很少有試驗會涉及到生物標志物，而且對統(tǒng)計方法的報道不足。達到統(tǒng)計目標效應值并不總是能夠確定一項研究是否成功，或該研究是否可進入Ⅲ期研究。這些結(jié)果可能部分解釋了為何成功的進展期或晚期胰腺癌臨床研究數(shù)量如此有限，而這又進一步證明了NCI建議的必要性。

研究：了解過去，改善未來

Tang指出，為了改善未來的臨床研究，了解臨床研究的過去并從中學習是非常重要的在他們研究的起始部分，研究者對進展期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的Ⅲ期臨床研究進行了系統(tǒng)回顧，評估了32項研究，共包括13 675例患者。

這些研究最終得出3種有臨床意義的方案。一項分析提示，在Ⅲ期研究中，總生存率在基線基礎(chǔ)上提高50%可以準確預測有臨床意義的Ⅲ期研究中78%的病例。

NCI胰腺癌治療研究設計會議發(fā)表了關(guān)于預實驗的綜合建議。其中部分經(jīng)驗性建議包括將參與試驗的患者群體先定位為狀況良好的患者，應用預測性生物標志物來改進研究結(jié)果，以及最好應用生存期作為主要研究終點。對于向Ⅲ期臨床研究的過渡，NCI建議綜合考慮多項研究的結(jié)果，只有在預試驗數(shù)據(jù)得出明確信號后在開始進行Ⅲ期研究。

下一步是回顧并評估Ⅱ期臨床研究的質(zhì)量，確定研究藥物的Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究結(jié)果的相關(guān)性。共148項研究被納入最終分析，共涉及患者7505例。

在對研究設計的分解中，研究者發(fā)現(xiàn)25項(16.9%)研究是多臂研究，對預后因素的報告有限。37項(25%)針對生物性藥物的研究中，僅有1項通過分子標志物來篩選患者，7項研究將分子標志物作為探索性或轉(zhuǎn)化性研究終點。

不同研究中對基線因素的報告存在顯著的異質(zhì)性。局部進展期患者的比例在不同的研究中為0~80%，而ECOG體能狀態(tài)評分0~1分的患者比例則為14%~100%。

研究者還分析了這些研究對統(tǒng)計方法和結(jié)果的報告情況。超過三分之二(68.9%)的研究對主要研究終點進行了定義，但是最常見的主要研究終點是腫瘤的客觀緩解率(41.2%)，其次是疾病無進展生存期(15.5%)。僅有10%的研究采用總生存期作為主要研究終點。63.5%的研究描述了樣本量的計算和統(tǒng)計假設，在2000年后進行的研究更傾向于發(fā)表統(tǒng)計方法(78.7%)。

Tang發(fā)現(xiàn)，在148項研究中，超過半數(shù)(55.4%)被研究者報告為成功研究。實際上僅有26%的研究達到了特定研究終點的目標效應值。僅有15%進行到了Ⅲ期研究，而這才是可論證的、Ⅱ期研究成功的證據(jù)。

研究者還報告了27種同時接受了Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究的藥物，發(fā)現(xiàn)Ⅲ期研究的結(jié)果陽性率更低。腫瘤客觀緩解率和無進展生存期之間有微弱的相關(guān)性，和總生存之間有中等程度的相關(guān)性。Tang指出，在Ⅱ期和Ⅲ期研究中，總生存之間的相關(guān)性最強。

評論：讓付出得到回報

在針對該研究的一篇討論中，西雅圖Virginia Mason癌癥和消化病研究所胰腺癌中心主任Vincent Picozzi指出，回顧藥物研發(fā)的一般經(jīng)驗和已經(jīng)批準的腫瘤適應證，Ⅱ期研究實現(xiàn)藥物許可證頒發(fā)的可能性是16%(1/6)。

但是對于胰腺癌來說，這個比例要更低，僅有3%(1/30)，比腫瘤的一般水平低5倍。這一研究為解答這個原因提供了一些線索。

Picozzi解釋，這些線索可能在于Ⅱ期研究和Ⅲ期研究結(jié)果之間令人失望的相關(guān)性，也和對生物標志物策略應用不足有關(guān)。另外，患者的預后因素也存在異質(zhì)性，對主要研究終點的選擇也不是最優(yōu)的。

他強調(diào)，“總之，這是一篇相當嚴峻的調(diào)查報告，但是我認為實際情況比報告中還要惡劣”。

首先，盡管采用生物標志物策略能夠為Ⅲ期臨床研究帶來更多成果，但是采用單一的生物標志物來解釋復雜的胰腺癌生物學行為較為困難。

其次，患者的選擇也很復雜。胰腺癌的患者人群異質(zhì)性很強，受到疾病表達、心理社會因素、合并癥、個體差異、支持護理等因素的影響。這些因素在單純腫瘤生物學行為的基礎(chǔ)上增加了異質(zhì)性的維度。

Picozzi指出，在配對的Ⅱ/Ⅲ期研究中，總生存的相關(guān)性最好，但是統(tǒng)計學門檻應該設置得更高，例如總生存提高50%，或是無進展生存期提高80%~100%。

最后，該研究對結(jié)果的解釋可能“過于樂觀”。將研究推進為Ⅲ期研究的決定還會受到其他因素的影響，例如經(jīng)濟考量、優(yōu)劣性、知識產(chǎn)權(quán)甚至是法律制約。

Picozzi還指出，該研究摘要入選本次會議不僅僅是由于其本身的價值，還在于這項研究是對于過去一年很多有希望并被高度吹捧的胰腺癌藥物最終失敗的一個縮影。

(編譯 苗儒林)