美國杜克大學醫(yī)學中心的Brian G Czito等報告的研究顯示，Veliparib聯(lián)合卡培他濱和放療治療局部晚期直腸癌的安全性可接受，并顯示出劑量依賴性的藥代動力學特征，且對卡培他濱的藥代動力學無影響。但抗腫瘤活性仍需進一步的評價。(Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017年3月27日在線版)

對于局部晚期直腸癌，仍需進一步優(yōu)化目前的標準放化療。Veliparib作為一種口服聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)已被證實可增加臨床前模型中放化療的抗腫瘤活性。該研究旨在確定最大耐受劑量，及向Ⅱ期臨床試驗推薦Veliparib的劑量。

該項Ⅰb期、開放的多中心劑量爬坡試驗在6所醫(yī)院(澳大利亞1所，美國5所)進行。入組患者標準為：≥18歲，新診斷的Ⅱ~Ⅲ期局部晚期、不可切除的直腸腺癌，遠端腫瘤邊界距肛外緣不足12 cm。患者排除標準為：在應用試驗藥物第一個周期前28天內接受過抗腫瘤治療或手術(除結腸造口術或回腸造口術)，既往接受過盆腔放療，或PARP抑制劑。

入組患者接受卡培他濱(825 mg/m2，口服，每日兩次)聯(lián)合放療(50.4 Gy，每日一次1.8 Gy，每周連續(xù)5天，共5.5周)。從第一周的第二天開始每天應用Veliparib(20~400 mg，口服，每日兩次)，完成放療后繼續(xù)2天?；颊咄瓿煞暖熀?~10周，行全直腸系膜切除術。主要研究終點為確定最大耐受劑量及推薦的Ⅱ期Veliparib聯(lián)合新輔助卡培他濱和放療的劑量。該研究已在網(wǎng)站注冊，編號為NCT01589419。

2012年6月12日至2015年1月13日，患者接受Veliparib(劑量爬坡組22例;安全性擴展組10例);31例的數(shù)據(jù)可用于評估有效性(<400 mg，16例;400 mg，15例)。在劑量爬坡期間，2例患者發(fā)生2級劑量限制毒性反應;未發(fā)現(xiàn)3~4級劑量限制毒性反應。因此，最大耐受劑量尚未達到，推薦的2期劑量為400 mg，每日兩次。32例患者中出現(xiàn)最常見的治療相關的緊急不良事件為惡心(17例)、腹瀉(16例)和乏力(16例)。3例出現(xiàn)3級腹瀉;未報告4級不良事件。22例患者在術后出現(xiàn)腫瘤降級，9例獲得完全病理緩解。

(編譯 郭婕)