5月13日，《美國臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol）在線發(fā)表了醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授主導(dǎo)的一項臨床Ⅰ期研究，該研究針對曲妥珠單抗治療失敗的晚期乳腺癌患者，探討了抗腫瘤新藥吡咯替尼治療的安全性和抗腫瘤活性。

該研究旨在評估吡咯替尼在HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)、抗腫瘤活性及療效預(yù)測標(biāo)志物。吡咯替尼給藥方式為連續(xù)口服，每日一次，按80 mg、160 mg、240 mg、320 mg、400 mg、480 mg劑量遞增。在第1天和第28天采血用于藥代動力學(xué)分析；對血液中的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）和腫瘤樣本的基因組DNA采用二代測序方法進(jìn)行了分析。

結(jié)果顯示，在入組的38例患者中，劑量限制性毒性為3級腹瀉，發(fā)生于接受480 mg劑量的2例患者中，因此最大耐受劑量為400 mg。最常見的吡咯替尼相關(guān)不良反應(yīng)包括腹瀉（44.7%）、惡心（13.2%）、口腔潰瘍（13.2%）、乏力（10.5%）和白細(xì)胞減少（10.5%）。唯一的3級不良反應(yīng)為腹瀉。

藥代動力學(xué)分析表明，吡咯替尼存在劑量依賴性?？傆行蕿?0%，臨床獲益率（CR＋PR＋SD）為61.1%。中位無進(jìn)展生存時間為35.4周。總有效率在曲妥珠單抗未治和經(jīng)治的患者中分別為83.3%和33.3%。初步結(jié)果提示，ctDNA中PIK3CA和TP53突變較腫瘤組織中的這些突變更能預(yù)測吡咯替尼的療效。

HER2陽性的晚期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是抗HER2治療，一線的治療藥物是曲妥珠單抗。曲妥珠單抗治療一旦失敗之后，會有其他藥物的選擇，例如酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、帕妥珠單抗等。TKI是最早開發(fā)的可用于曲妥珠單抗治療失敗的晚期乳腺癌患者的藥物，第一個這類藥物是拉帕替尼。拉帕替尼在與卡培他濱藥物聯(lián)合治療中，顯示出較單藥卡培他濱更好的療效。但拉帕替尼療效并非很好，且腹瀉的副作用明顯。國內(nèi)外的制藥企業(yè)也致力于開發(fā)新的TKI類藥物，包括國外的藥物來那替尼和國內(nèi)的藥物吡咯替尼等。

作為酪氨酸激酶抑制劑，體外動物實驗結(jié)果顯示，吡咯替尼優(yōu)于拉帕替尼?；谶@些臨床前結(jié)果，國家批準(zhǔn)吡咯替尼由醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院牽頭對其開展臨床研究。目前開展的臨床Ⅰ期研究，主要目的是探索該藥的耐受性和安全性，初步觀察療效，探索Ⅱ期試驗的給藥劑量。

研究者說

徐兵河教授指出，該Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，吡咯替尼耐受性較好，雖然存在腹瀉，但均為3級腹瀉，總體可控、可處理。療效方面，在可評價療效的36例患者中，吡咯替尼的有效率達(dá)50%。徐教授介紹，該研究中的很多患者都接受過多線化療和其他靶向藥物治療，臨床獲益率達(dá)61.1%。中位無進(jìn)展生存時間為35.4周。

該研究還進(jìn)行了預(yù)測生物標(biāo)志物的探索，比較了ctDNA和腫瘤組織DNA之間，哪一種更能預(yù)測治療的敏感性和耐受性。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，動態(tài)監(jiān)測ctDNA較組織標(biāo)本檢測更能預(yù)測治療的療效和預(yù)后。研究顯示，PI3K和TP53無突變的患者，療效優(yōu)于有基因突變的患者。兩組患者的中位無進(jìn)展生存期分別為60個月和15個月。

該研究應(yīng)該是中國范圍內(nèi)第一項被J Clin Oncol雜志發(fā)表的Ⅰ期臨床研究。該試驗設(shè)計規(guī)范，符合國際Ⅰ期研究的試驗設(shè)計要求。提供了一個新的TKI類藥物治療選擇，其療效可能較其他TKI類藥物更好，且有較好的安全性。如果藥物在治療療效和作用機制都缺乏創(chuàng)新性，也不會被期刊接收。轉(zhuǎn)化性研究結(jié)果顯著，研究提示液體活檢ctDNA能更好地預(yù)測靶向藥物的療效，并能提示預(yù)后?？赡芑谶@些，同行評議的審稿專家一致通過本研究在J Clin Oncol雜志上發(fā)表。

（編譯 王磊）