美國(guó)波士頓貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心Steven P. Balk等近期撰文表示，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）陽(yáng)性/AR-V7（陽(yáng)性/陰性）不太可能作為阿比特龍和恩雜魯胺耐藥的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者制定治療決策的主要因素。基于這些考慮,短期內(nèi)AR-V7主要是在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。然而，隨著越來(lái)越多的治療可供選擇，這類檢查可能在診所中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。（J Clin Oncol. 2017年4月6日、17日在線版）

雄激素受體（AR）在前列腺癌（PC）發(fā)展中起關(guān)鍵作用，而使用雄激素剝奪治療（ADT、手術(shù)或藥物去勢(shì)）抑制雄激素受體的活性被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性前列腺癌標(biāo)準(zhǔn)的初始治療。大多數(shù)人使用ADT有效，但他們終究會(huì)復(fù)發(fā)并發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）。AR自始至終都是CRPC的驅(qū)動(dòng)因素，大部分患者的AR表達(dá)增加，其中一部分患者的AR基因顯著擴(kuò)增。

AR激活的機(jī)制

CRPC中AR激活的機(jī)制是癌細(xì)胞內(nèi)可以合成雄激素（睪酮和雙氫睪酮），以腎上腺合成的前體類固醇為原料，并以較小的量來(lái)合成；但癌細(xì)胞可直接使用膽固醇開(kāi)始從頭合成雄激素。CYP17A1酶抑制劑阿比特龍可以顯著抑制這些前體類固醇的合成，現(xiàn)已成為CRPC標(biāo)準(zhǔn)的二線治療藥物。CRPC中，AR活性可被恩雜魯胺抑制，其機(jī)制是作為雄激素競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑直接與AR結(jié)合。因此，美國(guó)FDA批準(zhǔn)該藥用于治療CRPC。與比卡魯胺相比，恩雜魯胺作為更有效的雄激素拮抗劑削弱了AR和染色質(zhì)的結(jié)合能力。

雖然大約一半的患者經(jīng)阿比特龍或恩雜魯胺治療后有效，但在1~2年后仍將復(fù)發(fā)。部分腫瘤的復(fù)發(fā)可能是不依賴AR活性的，神經(jīng)內(nèi)分泌功能在其中也可能發(fā)揮作用，因?yàn)樯窠?jīng)內(nèi)分泌增加了皮質(zhì)激素受體的表達(dá)，并驅(qū)動(dòng)了AR調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，從而降低了對(duì)AR的依賴性。然而，絕大多數(shù)CRPC的腫瘤表達(dá)高水平的AR，且其AR活性持久。AR突變使AR被選擇性配體所激活，包括孕激素（位于CYP17A1的上游）或皮質(zhì)醇；其中一小部分腫瘤攜帶突變的AR，可被恩雜魯胺所激活。其他多種機(jī)制，包括增加共激活蛋白因子或激酶途徑，可能直接或間接地導(dǎo)致CRPC耐藥。根據(jù)Antonarakis 等的報(bào)道，在對(duì)阿比特龍和恩雜魯胺耐藥的腫瘤中，AR剪接變異體的主要作用就是激活A(yù)R活性。

AR變異體與耐藥

AR的組成包括：一個(gè)N末端反式激活域（外顯子1），一個(gè)DNA結(jié)合域中央?yún)^(qū)（外顯子2和3），一個(gè)C末端配體結(jié)合域（LBD，外顯子4~8）。細(xì)胞質(zhì)中保留了AR的非配體LBD。配體結(jié)合后，LBD的構(gòu)象便發(fā)生改變，允許AR被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)并與DNA結(jié)合。選擇性AR剪接異構(gòu)體包含外顯子1~3，刪除了LBD。AR-V7是最常見(jiàn)的變異體，可將外顯子3剪接到外顯子3、4之間的一個(gè)內(nèi)含子中，產(chǎn)生一個(gè)神秘的外顯子（包含讀碼框終止密碼子）。這會(huì)生成一個(gè)被截短的AR蛋白，其中包含完整的N末端和DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，但已丟失了LBD。其結(jié)果是，這些被截短的AR變異體不再需要配體結(jié)合即可定位到細(xì)胞核內(nèi)，并且不受恩雜魯胺這種靶向LBD的拮抗劑的影響。重要的是，由于AR的N末端具有高轉(zhuǎn)錄活性，這種被截短的AR可被持續(xù)地激活，介導(dǎo)產(chǎn)生對(duì)阿比特龍和恩雜魯胺的耐藥。在正常前列腺和未治療的前列腺癌中，AR-V7和其他AR變異體可低水平表達(dá)，目前其功能性意義尚不清楚。然而，同AR一樣，AR-V7在CRPC中表達(dá)水平增高。AR-V7表達(dá)越高，ADT后進(jìn)展為CRPC的時(shí)間越短。研究顯示，在CRPC骨髓轉(zhuǎn)移的患者中，AR-V7表達(dá)和恩雜魯胺的耐藥相關(guān)。另一個(gè)類似的AR變異體，刪除了外顯子5~7，也與CRPC的疾病進(jìn)展相關(guān)。

來(lái)自臨床的數(shù)據(jù)

在阿比特龍和恩雜魯胺治療前，Antonarakis等檢測(cè)了前列腺癌患者外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞中的全長(zhǎng)AR和AR-V7，發(fā)現(xiàn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的AR-V7表達(dá)情況與阿比特龍耐藥和恩雜魯胺耐藥有關(guān)。這是一項(xiàng)納入202例mCRPC患者的臨床試驗(yàn)。同時(shí)也在未檢測(cè)出CTC患者（包括26%的患者mCRPC）的患者中探究了二線內(nèi)分泌治療的效果。結(jié)果顯示，在CTC陰性的53例患者中，40例對(duì)阿比特龍或恩雜魯胺的治療有效，在CTC陽(yáng)性/AR-V7陰性的113例患者中有59例有效，在CTC陽(yáng)性/AR-V7陽(yáng)性的36例患者中有5例有效。結(jié)果表明，AR-V7表達(dá)情況與阿比特龍耐藥和恩雜魯胺耐藥有關(guān)，阿比特龍或恩雜魯胺對(duì)于CTC陰性的患者更有效。既往研究表明，CTC陽(yáng)性/AR-V7陽(yáng)性的患者，疾病更具侵襲性和進(jìn)展性，研究中有多個(gè)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，包括Gleason評(píng)分、轉(zhuǎn)移、高水平PSA、既往阿比特龍、恩雜魯胺或多西他賽用藥史。然而，在多變量logistic回歸分析中，CTC中AR-V7表達(dá)，以及是否存在CTC均是療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。無(wú)進(jìn)展生存期和總體生存期分析也得出了類似的結(jié)果。

本研究增添了更具分量的證據(jù)，表明ADT之后的腫瘤進(jìn)展與AR變異體表達(dá)的增加有關(guān)，特別是在阿比特龍和恩雜魯胺治療之后。然而，即使在阿比特龍和恩雜魯胺耐藥的、AR-V7高表達(dá)的CRPC中，只有一小部分的AR mRNA接受了選擇性剪接。因此，全長(zhǎng)AR和AR-V7的表達(dá)有顯著一致性地增加。因?yàn)锳R可結(jié)合DNA形成二聚體，提示AR-V7與全長(zhǎng)AR可形成同二聚體或異二聚體。在異二聚體的情況下，增強(qiáng)了AR的降解，以AR LBD為靶點(diǎn)的新藥可能仍然有效。與此相反，直接以AR N末端或DNA結(jié)合域?yàn)榘悬c(diǎn)的新藥可作用于AR-V7同二聚體，以該機(jī)制研發(fā)的藥物具有挑戰(zhàn)性。然而，目前正在進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02606123）正在驗(yàn)證結(jié)合AR N末端的新藥EPI-506的作用。

AR、AR變異體的應(yīng)用前景

CTC陽(yáng)性/AR-V7陽(yáng)性患者對(duì)阿比特龍和恩雜魯胺有效的可能性較低。有兩項(xiàng)研究證實(shí)其中一部分患者對(duì)多西他賽有效。這些發(fā)現(xiàn)可將AR-V7作為指導(dǎo)治療的預(yù)測(cè)標(biāo)志物嗎？阿比特龍和恩雜魯胺治療失敗的患者，接受選擇性靶向AR制劑后會(huì)顯效的可能性較低。盡管如此，與多西他賽的毒性作用相比，只要患者沒(méi)處于快速進(jìn)展期，嘗試其他可替代藥物都是合理的，哪怕檢測(cè)出CTC陽(yáng)性/AR-V7陽(yáng)性，因?yàn)樾〔糠只颊呖赡芤廊挥行Вǘ唐赑SA無(wú)下降是耐藥的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)）。因此，檢測(cè)陽(yáng)性CTC的AR-V7狀態(tài)在這類患者治療決策上并沒(méi)有多大影響，除了快速進(jìn)展的患者和CTC陽(yáng)性/AR-V7陰性患者，對(duì)于他們可推遲多西他賽化療以及嘗試選擇性靶向AR的藥物。

CTC陽(yáng)性/AR-V7陽(yáng)性并不常見(jiàn)于既往未予阿比特龍或恩雜魯胺治療的患者。這項(xiàng)研究顯示，由于一線內(nèi)分泌治療組中15例患者僅有4例對(duì)阿比特龍或恩雜魯胺有效，說(shuō)明CTC陽(yáng)性/AR-V7陽(yáng)性預(yù)示療效差的判斷還需謹(jǐn)慎。

（編譯 喻喆 審校 盛錫楠）