韓國高等科學技術(shù)院June-Koo Lee等報告，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)耐藥的小細胞肺癌(SCLC)轉(zhuǎn)化來源于具有RB1和TP53失活的早期肺腺癌克隆。(J Clin Oncol. 2017年5月12日在線版)

EGFR-TKI耐藥是目前臨床亟待解決的一個重要課題。在明確繼發(fā)EGFR T790M突變和c-Met擴增等是獲得性耐藥的重要機制之后，2013年，美國NCCN指南明確指出非小細胞肺癌(NSCLC)轉(zhuǎn)化為SCLC是EGFR-TKI的耐藥機制之一，然而其具體機制仍不明確。

既往研究認為發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的肺腺癌中RB1失活十分常見，但并非必要因素。為了還原肺腺癌轉(zhuǎn)化SCLC出現(xiàn)EGFR-TKI耐藥的克隆進化過程，發(fā)掘可能的預(yù)測基因，該研究入組了21例發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的EGFR-TKI耐藥的肺腺癌患者，并對其中4例患者不同時間點的9個腫瘤組織進行了全基因組測序。

結(jié)果顯示，EGFR耐藥的肺腺癌和SCLC有共同的克隆起源，但經(jīng)歷了不同的進化過程。肺腺癌的SCLC轉(zhuǎn)化發(fā)生在EGFR-TKI治療之前，并在肺腺癌的早期階段發(fā)生RB1和TP53失活。

為了驗證該結(jié)果，研究者采用免疫組化的方法檢測了75例接受EGFR-TKI治療的早期肺腺癌患者的210份組織標本，并發(fā)現(xiàn)SCLC轉(zhuǎn)化組的Rb和p53失活較非轉(zhuǎn)化組顯著升高(82% vs 3%;OR=131，95%CI 19.9~859);而EGFR敏感突變的肺腺癌患者中，Rb和p53完全滅活的患者發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的風險高出約43倍(RR=42.8，95%CI 5.88~311)。

(編譯 吳侃 審校 夏冰 馬勝林)

杭州市第一人民醫(yī)院

夏冰 馬勝林教授述評：

TP53和Rb1是兩種常見的抑癌基因。有研究發(fā)現(xiàn)滅活抑癌基因TP53和Rb1能使卵巢上皮細胞惡性轉(zhuǎn)化，將其移植到小鼠體內(nèi)，結(jié)果出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移性卵巢癌。同樣，在研究SCLC的起源時，通過腺病毒載體使肺內(nèi)不同細胞的TP53和Rb1失活，從而導致神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和肺泡Ⅱ型細胞轉(zhuǎn)化為SCLC。實際上，NSCLC和SCLC一個明顯的分子差異是大部分SCLC缺乏Rb蛋白的表達。

有研究者對肺腺癌轉(zhuǎn)化為SCLC的患者再次行活檢，分析基因型發(fā)現(xiàn)所有患者肺癌組織中均存在RB1基因缺失?？梢约僭O(shè)，NSCLC出現(xiàn)了TP53和Rb1抑癌基因的失活，從而導致了病理表型的改變，當然這需要更多的證據(jù)。

目前臨床研究中關(guān)于NSCLC發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的報道尚少，仍有許多問題需要進一步探討，但該研究或許能給我們一些啟示：RB1和TP53可能參與了EGFR-TKI耐藥的發(fā)生;在接受EGFR-TKI治療的肺腺癌患者中監(jiān)測RB1和TP53狀態(tài)，對于其是否發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化可能具有重要價值。