盡管體液和細胞免疫應答均參與無暈良性黑色素細胞痣(BMN)的發(fā)育，但發(fā)生在BMN中的免疫反應是非常罕見的。近期，來自日本埼玉醫(yī)科大學國際醫(yī)學中心的Yasuhiro Nakamura報告，1例罕見轉移性黑素瘤患者對Nivolumab顯示出顯著臨床反應，同時多個無暈性BMN也發(fā)生顯著的免疫反應。(JAMA Dermatol. 2017年5月10日在線版)

案例報告

成年女性，黑色素瘤，行廣泛的局部切除和前哨淋巴結活檢。由于前哨淋巴結微轉移，行左髂淋巴結清掃術。臉部、肩膀和頸部也有圓頂狀、棕色軟結節(jié)(≤8 mm，青春期后未再變化)，初診為典型的BMN。

術后3年出現(xiàn)移行轉移，CT顯示多發(fā)的肺、肝、盆腔淋巴結轉移;BMN大小和顏色沒有變化。BRAF V600E無突變，開始Nivolumab治療。Nivolumab治療4個周期后，移行轉移幾乎消失，但BMN明顯紅腫(圖1A和1B)。同時，乳酸脫氫酶水平(LDH)顯著下降(圖2A)。

頸部病變的組織學檢查顯示，真皮中細胞病變界限分明。痣樣黑色素細胞排列成巢和單個主要的淋巴細胞浸潤(圖2B)。黑色素細胞 S100蛋白均呈陽性，MART-1和PD-L1局部陽性(圖2C~E)，以及HMB-45陰性。大多數(shù)淋巴樣細胞CD3陽性。CD4+細胞多位于圍繞上述黑色素細胞巢的外周，而CD8+細胞主要浸潤至細胞巢(圖2F和2G)。大多數(shù)淋巴樣細胞PD-1陽性(圖2H)。

BMN發(fā)紅3個月后，部分消退(圖1C)。最后一次隨訪，患者仍在繼續(xù)治療中，并保持部分緩解。

研究者說

即使在黑色素瘤患者中無暈BMN消退的報道也較少。據(jù)我們所知，這是首次報道在Nivolumab治療期間無暈BMN出現(xiàn)免疫反應。該病例顯示CD8+細胞(而不是CD4+細胞)浸潤到真皮巢為主，這是暈痣的普遍模式;然而，暈痣的CD8+細胞浸潤到基底層，在該病例中未觀察到。

黑素細胞病變(包括BMN和黑素瘤)的免疫反應機制仍不清楚。既往研究已經(jīng)報道了黑素細胞特異性T細胞參與BMN消退。最近，在1例黑色素瘤病史的患者中發(fā)現(xiàn)，MART-1和糖蛋白(GP)100特異性CD8+細胞浸潤到發(fā)育不良痣，并與這些無暈痣自發(fā)消退的發(fā)病機制有關。外周血中也鑒定出MART-1和gp100-特異性T細胞克隆。在體外，從黑色素瘤組織產(chǎn)生的細胞毒性T細胞也能以正常黑素細胞分化的抗原為靶點。該病例中，在Nivolumab治療期間，黑色素瘤細胞免疫原性增加，導致BMN強烈的炎癥反應，而BMN痣細胞與黑色素瘤細胞有著相同的抗原。

黑色素瘤相關性白癜風(MAL)的解釋與痣的消退相似。白癜風和黑色素瘤中有相同的CD8 T細胞克隆浸潤，以及循環(huán)血中抗黑色素細胞和黑色素瘤細胞均表達黑色素瘤相關抗原的抗體，這些都提示存在自身免疫機制。MAL在黑色素瘤患者中的發(fā)生率為2.8%~43%，并且與Nivolumab的客觀有效率相關。同樣地，該病例表現(xiàn)出顯著療效的同時，在BMN中出現(xiàn)免疫反應，提示在黑素瘤病例中這種罕見的現(xiàn)象與Nivolumab療效可能有關。

(編譯 喻喆 審校 盛錫楠)