過去，我們認為免疫檢查點抑制劑通過“解放”T細胞，刺激它們對抗癌癥。日前，美國斯坦福大學醫(yī)學院的研究小組發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1抗體還以另外一種全新的方式對抗腫瘤：調(diào)動浸潤在腫瘤組織中的巨噬細胞，促使它們吞噬消滅腫瘤細胞。(Nature. 2017; 545: 495-499)

腫瘤相關(guān)巨噬細胞是指浸潤在腫瘤組織中的巨噬細胞，是腫瘤微環(huán)境中最多的免疫細胞。腫瘤發(fā)生初期，這類細胞負責識別并清除腫瘤細胞。但隨著腫瘤的發(fā)展，巨噬細胞又會助力癌變細胞的擴散、轉(zhuǎn)移。研究者希望這一新發(fā)現(xiàn)將改進并擴大這一免疫療法的應(yīng)用。

T細胞負責偵查和清理受損或病變細胞，但這類細胞有時候會錯誤地攻擊健康細胞，引發(fā)自身免疫性疾病，例如紅斑狼瘡或者多發(fā)性硬化癥。PD-1是一種表達于T細胞表面的免疫檢查點分子，通過抑制T細胞響應(yīng)而保護機體免于過度活躍的免疫系統(tǒng)，被稱為“剎車分子”。

約10年前，科學家們發(fā)現(xiàn)了癌細胞會巧妙利用這一免疫保護機制達到自己的目的，腫瘤細胞在其細胞表面表達PD-L1蛋白，被PD-1識別，抑制T細胞對腫瘤細胞的殺傷，這些PD-L1蛋白向機體免疫系統(tǒng)傳遞“我是自己人，別殺我”的信號，使腫瘤細胞躲避免疫細胞的偵查和攻擊。PD-1/PD-L1抗體可阻斷這一逃逸信號，調(diào)動T細胞攻擊癌細胞。

PD-1/PD-L1單抗已在多種腫瘤包括黑色素瘤、結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等中顯示顯著的臨床療效。大家都知道阻斷PD-1/PD-L1可激活T細胞，卻不太知道這一通路對腫瘤相關(guān)巨噬細胞的影響。腫瘤組織內(nèi)浸潤的巨噬細胞被誘導(dǎo)在細胞表面表達PD-1，當PD-1/PD-L1抗體發(fā)揮阻斷該通路作用時，巨噬細胞就開始發(fā)揮攻擊腫瘤細胞的作用了。

研究者發(fā)現(xiàn)，在小鼠和人的腫瘤相關(guān)巨噬細胞中都有PD-1表達，且PD-1這種表達隨小鼠腫瘤增長和人體腫瘤分期增加而增加。巨噬細胞中PD-1表達與針對腫瘤細胞的巨噬功能負相關(guān)，體外實驗阻斷PD-1/PD-L1增加巨噬細胞的吞噬功能，減緩腫瘤生長、延長模型小鼠存活時間。提示PD-1/PD-L1治療通過對巨噬細胞的直接效應(yīng)發(fā)揮作用，不過在PD-1/PD-L1抗體治療發(fā)揮作用的過程中，巨噬細胞到底貢獻程度有多大還不太清楚。

Weissman課題組研究的另一種抗體——阻斷CD47的抗體同樣也是利用這種機制。研究者發(fā)現(xiàn)，抗CD47抗體可激活巨噬細胞吞噬癌細胞，目前這一抗體的小樣本臨床試驗正在進行。

研究者認為，這一最新發(fā)現(xiàn)的意義重大，提示可以研發(fā)調(diào)動T細胞或調(diào)動巨噬細胞組分的治療策略，另外研究發(fā)現(xiàn)也意味著，PD-1/ PD-L1抗體的抗癌效果或比之前想象的更有潛力也更廣泛有效。要用抗體解放T細胞讓其發(fā)揮攻擊腫瘤的作用，得是之前已經(jīng)能識別特定腫瘤細胞的T細胞，而巨噬細胞是機體固有免疫系統(tǒng)的組成部分，可識別每一例患者的每一種腫瘤。

 (編譯 崔新維)