美國(guó)FDA批準(zhǔn)了默沙東公司的“明星”P(pán)D-1抗體Pembrolizumab(派姆單抗)用于治療攜帶特定基因特征的任何一種實(shí)體瘤。這是FDA批準(zhǔn)的首款不依據(jù)腫瘤來(lái)源，而是依據(jù)生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤療法。(自FDA網(wǎng)站)

Pembrolizumab獲批用于治療高水平微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的成人和兒童腫瘤不可切除或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤患者。這一適應(yīng)證覆蓋了先前治療后疾病進(jìn)展、無(wú)滿(mǎn)意替代治療方案的實(shí)體瘤患者，及接受某些化療藥物治療后疾病進(jìn)展的結(jié)直腸癌患者。

首款依據(jù)生物標(biāo)志物批準(zhǔn)的抗腫瘤療法

FDA相關(guān)負(fù)責(zé)人 Richard Pazdur表示，這是抗癌史上重要的第一次。在此之前，F(xiàn)DA一直依據(jù)腫瘤的發(fā)病部位批準(zhǔn)治療藥物，這回第一次基于腫瘤生物標(biāo)志物而不是腫瘤原發(fā)部位批準(zhǔn)了一個(gè)新藥。

MSI-H和dMMR腫瘤的異常影響細(xì)胞內(nèi)DNA的正常修復(fù)。攜帶這些生物標(biāo)志物的腫瘤最常見(jiàn)于結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和胃腸腫瘤，其次是乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、甲狀腺癌等。大約5%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者存在MSI-H或dMMR腫瘤。

Pembrolizumab通過(guò)靶向PD-1/PD-L1細(xì)胞通路發(fā)揮作用。通過(guò)阻斷這一通路，Pembrolizumab幫助機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌細(xì)胞。FDA先前已批準(zhǔn)Pembrolizumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部腫瘤、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤以及尿路上皮癌。值得注意的是，Pembrolizumab通過(guò)加速審批通道獲批了目前這一新的適應(yīng)證，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證和分析其預(yù)期的臨床益處，藥企也正在攜帶MSI-H 或 dMMR腫瘤的患者中進(jìn)行繼續(xù)進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)。

為了驗(yàn)證Pembrolizumab治療攜帶MSI-H或者dMMR實(shí)體瘤患者的療效和安全性，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了5項(xiàng)臨床試驗(yàn)，共入組了149例癌癥患者，涉及15種腫瘤類(lèi)型。其中，最常見(jiàn)的癌癥是結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和其他消化道癌癥。結(jié)果顯示，39.6%的患者達(dá)到了完全或部分緩解。78%的患者藥物響應(yīng)持續(xù)了6個(gè)月以上。

Pembrolizumab治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括疲勞、瘙癢、腹瀉、食欲減退、皮疹、發(fā)燒、咳嗽、呼吸困難、骨骼肌肉痛、便秘和惡心;此外還可帶來(lái)免疫介導(dǎo)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括健康器官炎癥(肺炎、結(jié)腸炎、肝炎、內(nèi)分泌腺體炎癥和腎炎等);Pembrolizumab治療后接受異基因造血干細(xì)胞移植也可能出現(xiàn)并發(fā)癥或死亡。

Pembrolizumab適應(yīng)證不斷刷新

在PD-1抗體領(lǐng)域，默沙東與百時(shí)美施貴寶(BMS)公司一直處在激烈競(jìng)爭(zhēng)狀態(tài)，盡管Pembrolizumab目前在銷(xiāo)售額上還沒(méi)有趕超BMS公司的PD-1抗體Nivolumab(納武單抗)，但在適應(yīng)證的數(shù)量上已經(jīng)追平，兩家公司的PD-1抗體均已拿下6大適應(yīng)證。

FDA已于近期批準(zhǔn)Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)治療，且不受PD-L1表達(dá)的限制。這一批準(zhǔn)是FDA加速審批，是FDA首次批準(zhǔn)的PD-1單抗用于轉(zhuǎn)移性NSCLC組合療法。

繼獲批用于非小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)治療后，Pembrolizumab還在近期獲批用于尿路上皮癌一線(xiàn)治療，包括一線(xiàn)治療不合適鉑類(lèi)藥物化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，以及二線(xiàn)治療鉑類(lèi)藥物化療后疾病進(jìn)展或術(shù)前/術(shù)后接受鉑類(lèi)藥物化療12個(gè)月內(nèi)疾病惡化的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。

除了已獲批的適應(yīng)證，Pembrolizumab用于三線(xiàn)治療復(fù)發(fā)性或晚期胃癌、胃食管交界腺癌的補(bǔ)充申請(qǐng)已被FDA受理，并獲得優(yōu)先審評(píng)資格，預(yù)定審評(píng)時(shí)間為2017年9月22日。Keytruda單藥用于胃癌的給藥方案為每3周皮下注射200 mg，此次申請(qǐng)是基于Ⅱ期臨床KEYNOTE-059隊(duì)列研究。該研究探討了Pembrolizumab用于兩次或兩次以上化療的復(fù)發(fā)或晚期胃癌/胃食管交界腺癌的療效和安全性，研究結(jié)果將在今年6月份在芝加哥舉行的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上公布。

PD-1/PD-L1市場(chǎng)的幾大玩家

PD-1/PD-L1抗體是最有“錢(qián)途”的抗癌免疫療法之一。今年1月，市場(chǎng)研究公司Research and Markets發(fā)布的報(bào)告顯示，2016年P(guān)D-1和PD-L1抑制劑市場(chǎng)預(yù)計(jì)為49.26億美元，2017~2025年這一市場(chǎng)預(yù)計(jì)將以23.4%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)。目前，已有PD-1/PD-L1產(chǎn)品獲批上市的公司包括默沙東、BMS、羅氏、輝瑞/默克及阿斯利康。

最近，輝瑞/默克的PD-L1單抗Avelumab也收獲了第二個(gè)適應(yīng)證。FDA已加速批準(zhǔn)Avelumab用于二線(xiàn)治療鉑類(lèi)藥物化療后疾病進(jìn)展或術(shù)前/術(shù)后接受鉑類(lèi)藥物化療12個(gè)月內(nèi)疾病惡化的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。今年3月，Avelumab收獲的首個(gè)適應(yīng)證是轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌。

此外也在本月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第五個(gè)PD-1/PD-L1抗體上市，即阿斯利康公司的PD-L1抗體藥物Durvalumab。該藥被批準(zhǔn)用于治療在完成或鉑為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)方案治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。近期，Durvalumab在肺癌治療方面也取得了不錯(cuò)的研究結(jié)果。

 (編譯 崔新維)