美國(guó)MD Anderson癌癥中心Efstathiou E表示，前列腺癌的精準(zhǔn)治療其實(shí)可能是一種苛求。因?yàn)榕R床試驗(yàn)所提供的新發(fā)現(xiàn)只是所需信息中的一種，由臨床前研究及組織學(xué)研究獲得的知識(shí)在通向精準(zhǔn)治療的進(jìn)程中絕不應(yīng)該被忽視。（Eur J Cancer. 2017年6月16日在線版）

基因異質(zhì)性對(duì)研發(fā)及研究的影響

當(dāng)前技術(shù)的最新進(jìn)展已經(jīng)引起信息爆炸式的增長(zhǎng)，但這不易被轉(zhuǎn)化為患者的獲益。前列腺癌恰為這個(gè)“現(xiàn)狀”的典型例子。

一種疾病一旦具有被很好地理解的異質(zhì)性，即不但理解了患者內(nèi)、患者間的異質(zhì)性，還理解了疾病的時(shí)間異質(zhì)性，這也就限制了人們“撒網(wǎng)捕魚式”的藥物開發(fā)能力。在成功使用這種開發(fā)能力，并注冊(cè)了諸如新型雄激素信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑（阿比特龍和恩扎拉平）、卡巴他賽、阿法拉汀和sipuleucel-T等藥物后，最近又遇到了連續(xù)的失敗?？ú┨婺?、他喹莫德、伊匹單抗這些藥物的研發(fā)前提是：強(qiáng)大的臨床前機(jī)制的轉(zhuǎn)化和早期臨床數(shù)據(jù)帶來的重要啟示。由此可見，異質(zhì)性并未被考慮在內(nèi)，這似乎是獲得陰性試驗(yàn)結(jié)果的主因。

異質(zhì)性對(duì)研究提出了哪些要求

盡管已有1000多篇相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，但是令人困惑的是PI3K途徑及其在前列腺癌中的作用仍有待確定?；诔錾呐R床前研究結(jié)果及晚期疾病中PTEN缺失的發(fā)生情況，人們推測(cè)PI3K抑制劑聯(lián)合新型雄激素信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑將在克服耐藥性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)中發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。Massard等和Armstrong等分別撰文闡述了獲得這一臨床目標(biāo)的途徑。

藥物-藥物相互作用可能會(huì)影響藥效作用，從而潛在地限制了抗腫瘤作用的發(fā)揮。理想情況下，研究者應(yīng)該在試驗(yàn)中連續(xù)取樣腫瘤樣本，通過pS6激酶狀態(tài)進(jìn)一步排除問題來評(píng)估PI3激酶途徑的藥效學(xué)作用，并解決有關(guān)藥物活性的問題。

盡管時(shí)間異質(zhì)性可能不代表治療前的狀態(tài)，但這兩項(xiàng)試驗(yàn)都沒有把握住這種機(jī)會(huì)，未能在基線時(shí)甚至從存檔組織中獲取時(shí)間異質(zhì)性與PI3K通路狀態(tài)潛在的相關(guān)性信息。上述試驗(yàn)中入組的患者多為晚期疾病患者，因此可以推測(cè)體細(xì)胞改變這種情況如國(guó)際上相似隊(duì)列研究那樣多見。從這個(gè)角度理解，主要的問題應(yīng)該是：體細(xì)胞突變?nèi)绱烁叨雀患那闆r下，如何容易地鑒別出驅(qū)動(dòng)基因？采用何種方法學(xué)來分析問題才是關(guān)鍵所在，是組織活檢還是液體活檢？

精準(zhǔn)治療不可回避的問題

精確治療的實(shí)質(zhì)是早期治療嗎？這樣可以減少可能推動(dòng)疾病進(jìn)展或發(fā)生耐藥的“變量”嗎？TCGA數(shù)據(jù)表明，早期疾病中的分子改變確實(shí)更少見，提示前述推測(cè)在方法學(xué)上是可行的。

Efstathiou表示，自己的工作也支持上述觀點(diǎn)，其多因素分析顯示：在高風(fēng)險(xiǎn)的新輔助治療環(huán)境下，新型雄激素信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑（阿維那酮±恩扎洛酰胺）治療后腫瘤不消退與PTEN缺失存在緊密聯(lián)系。此外，還需明確哪些因素才是影響精準(zhǔn)治療的“變量”？“變量”隨著時(shí)間的推移如何變化？以及如何追蹤這些“變量”？

de Bono等最近的研究顯示，在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的腫瘤組織中，并未發(fā)現(xiàn)PTEN缺失與阿比特龍聯(lián)合Ipatersib治療的反應(yīng)性相關(guān)。

（編譯 田慧芳）