化療是抗腫瘤治療的主要手段之一，通過化療往往可使患者疾病得到控制。乳腺癌治療中化療也扮演中非常重要的角色，經(jīng)常先行化療控制腫瘤，之后進行手術，是普遍接受的治療策略。

近日發(fā)表在《科學》子刊《Science Translational Medicine》上的一項研究或顛覆了這一常識。該研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌術前化療，可能反而增加癌癥轉移風險。

愛因斯坦醫(yī)學院的研究者注意到，一方面在化療方案中添加紫杉醇后，顯著提高患者的完全緩解率，但并未提高患者的總生存率。另一方面，類似于紫杉醇的化療藥物竟與血管生成、腫瘤生長有關。這讓研究者百思不得其解，也促使他們開展了這項研究。

首先，研究者在小鼠模型中證實了紫杉醇的療效。在多種不同類型的乳腺癌小鼠模型中，研究人員分析了大量的生理指標，并確認紫杉醇的確可控制腫瘤生長。在所有的小鼠模型里，腫瘤的生長均得到延緩。

然而研究者卻發(fā)現(xiàn)，在紫杉醇的治療后，小鼠體內的“腫瘤轉移微環(huán)境”有所增多?！澳[瘤轉移微環(huán)境”是一種在乳腺癌轉移過程中發(fā)揮關鍵作用的生理特征，這種微環(huán)境由三類交織在一起的不同細胞組成：一類是表達 MENA 蛋白的腫瘤細胞，一類是血管周圍的巨噬細胞，另一類則是內皮細胞。這三種細胞的密度和乳腺癌轉移的風險掛鉤?；熕幬镒仙即季箷黾幽[瘤轉移微環(huán)境，這出乎了所有人的意料。

為了解釋這一奇怪的現(xiàn)象，研究人員又進一步分析微環(huán)境中，哪些細胞出現(xiàn)了異常增加。實驗表明，紫杉醇影響了腫瘤間巨噬細胞的密度。后續(xù)的研究則表明，新增的巨噬細胞中，帶有 TIE2/VEGF 的巨噬細胞比例尤其多。這些結果提示，紫杉醇化療可能促進血管生成，從而在抑制腫瘤生長的同時，不小心為日后腫瘤的卷土重來鋪平了道路。

為了進一步評估紫杉醇化療對小鼠血管生成的影響，研究人員通過熒光標記的方法，分析在固定時間內，血管由于異常生長而出現(xiàn)破裂的次數(shù)。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，在接受紫杉醇治療的 9 個小鼠樣本中，有 4 個出現(xiàn)了血管破裂，占總體比例的 45%。而在對照組的 10 個小鼠樣本中，這一數(shù)字是 0。

在晚期腫瘤中，血管的破裂是一個很常見的現(xiàn)象，這也利于癌細胞的傳播。然而，研究中所使用的均為早期乳腺癌小鼠模型。出現(xiàn)如此高頻率的血管破裂，就很異常了。研究人員認為，紫杉醇化療正是由于增加了腫瘤轉移微環(huán)境中的血管通透性，才使得癌細胞傳播和轉移的風險出現(xiàn)上升。

糟糕的是，這一現(xiàn)象似乎并不限于紫杉醇化療。研究人員進一步探索了其他化療藥物對腫瘤微環(huán)境的影響，并發(fā)現(xiàn)多柔比星/環(huán)磷酰胺等幾種常用的化療藥物，情況與紫杉醇類似。這樣看來，化療增加腫瘤轉移的風險，具有一定的普遍性。

讀到這里，一些讀者可能會指出，這都是小鼠實驗，不一定在人類患者中有普適性。研究人員也想到了這點。因此，他們進一步分析了人類患者中的數(shù)據(jù)。在一項研究中，研究者分析了20例ER+/HER2- 的乳腺癌患者的“腫瘤轉移微環(huán)境”密度。這些患者先是每周接受紫杉醇化療，連續(xù)治療 12 周，然后再接受4周期多柔比星/環(huán)磷酰胺方案治療?；熀?，患者病灶的確有縮小，但研究人員發(fā)現(xiàn)，大部分患者的“腫瘤轉移微環(huán)境”評分顯著上升，有5例患者的評分上升了5倍之多。這些數(shù)據(jù)證實，化療會增加人類患者乳腺癌轉移風險，為乳腺癌患者帶來預料之外的長期不良影響。

既然腫瘤微環(huán)境中的巨噬細胞中TIE2/VEGF 的表達會增多，那么是否抑制 TIE2可減少“腫瘤轉移微環(huán)境”的增多?為了回答這個問題，研究者找到已得到美國 FDA 批準的 TIE2 抑制劑 Rebastinib，并將其用于小鼠模型。結果如他們所料，表達 TIE2/VEGF 的巨噬細胞果然變少了，血管破裂等異?，F(xiàn)象完全消失。這些數(shù)據(jù)表明，Rebastinib 與紫杉醇等化療藥物聯(lián)用，有望在起到控制疾病的同時，做到不增加腫瘤轉移的風險。

當然，研究者也表示，還需要更多的研究，驗證這一策略在人體中的可行性。此外，醫(yī)生們也可以考慮改變目前的乳腺癌治療策略，比如先行手術，再對患者進行化療。

（編譯 王靚）