日本名古屋市立大學(xué)醫(yī)學(xué)部Yasuhito Tanaka等報告的一項研究顯示，TLL1基因中的單核苷酸多態(tài)性(SNP)與丙型肝炎病毒感染根治后肝細胞癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。(Gastroenterology. 2017, 152: 1383-1394.)

研究者通過將TLL1基因變異與其他顯著危險因素聯(lián)合建立不同的模型，以預(yù)測伴有不同程度肝纖維化患者罹患肝癌的風(fēng)險。TLL1基因變異可被用于預(yù)測臨床實踐中獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)后患者罹患肝癌的風(fēng)險。

研究納入經(jīng)干擾素根治丙型肝炎病毒后仍然罹患肝癌的日本患者，通過全基因組關(guān)聯(lián)分析研究以鑒別哪些基因發(fā)生了突變。結(jié)果顯示，4號染色體的TLL1基因SNP rs17047200與丙型肝炎病毒根除后肝癌的發(fā)生密切相關(guān)。其他SNP與rs17047200不存在明顯的連鎖不平衡，并且在TLL1的外顯子與啟動區(qū)中尚未發(fā)現(xiàn)比它更有研究前景的SNP。

Tanaka評論：“丙型肝炎病毒所致肝癌的突變基因包括MICA和DEPDC5，這與我們的試驗結(jié)果大相徑庭?！?/p>

在一項多變量分析中，rs17047200的AT/TT堿基配對可能導(dǎo)致肝癌發(fā)生風(fēng)險增長78%(P=0.008)。在輕度纖維化患者組，年齡較大是肝癌發(fā)生的獨立危險因素;而在重度纖維化組，術(shù)后甲胎蛋白水平及低白蛋白水平也是危險因素。

在兩組肝纖維化大鼠模型中，TLL1的mRNA水平有所提升，但只有一組模型中TLL1的mRNA水平與肝纖維化進展相符合。慢性丙肝患者的TLL1 mRNA水平同樣隨著肝纖維化的加劇而上升。

Tananka指出：“這些數(shù)據(jù)初步顯示了在動物體內(nèi)或體外以及人體內(nèi)，TLL1/Tll1表達與肝星狀細胞活化或肝纖維化進展的關(guān)系(模型為非酒精性脂肪型肝炎相關(guān)肝癌)。實驗結(jié)果或許能闡明一種肝纖維化或者癌變的新機制。在患者接受了丙型肝炎病毒根治性治療，獲得SVR之后，TLL1 SNP相關(guān)實驗也許能夠用來鑒別有肝癌風(fēng)險人群。若將TLL1 SNP與較大年齡、纖維化程度、高甲胎蛋白水平等其他顯著危險因素結(jié)合在一起，有助于臨床上對于SVR后發(fā)生肝癌的風(fēng)險預(yù)測。無干擾素口服治療方案聯(lián)用直接作用的抗病毒藥物療法，正在成為發(fā)達國家的標準抗丙型肝炎病毒療法。但仍需進一步的研究來評估TLL1變異是否與通過無干擾素治療、獲得SVR后的肝癌發(fā)生相關(guān)?！?/p>

(編譯 王正 審校 楊田)