紫杉醇一直是化療的基石藥物，廣泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多種癌癥的一線治療。紫杉醇在發(fā)揮細(xì)胞毒性殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)增加癌細(xì)胞對(duì)化療劑的抗性并促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。(Proc Natl Acad Sci U S A. 2017; 114: E7159-E7168)

研究結(jié)果揭示了兩個(gè)主要的機(jī)制：一是紫杉醇會(huì)改變?cè)l(fā)腫瘤周邊血管狀態(tài)，幫助乳腺癌細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán);二是會(huì)在肺組織中“架橋鋪路”，使肺組織微環(huán)境更適合癌細(xì)胞生存，促進(jìn)癌細(xì)胞“扎根發(fā)芽”。而這些助紂為虐的行徑，需要通過(guò)Atf3基因來(lái)實(shí)現(xiàn)。Atf3是一種應(yīng)激早期快反應(yīng)基因，正常情況下表達(dá)水平非常低，當(dāng)受外界信號(hào)刺激，會(huì)快速大量表達(dá)。Atf3蛋白是一種轉(zhuǎn)錄因子，能直接或間接調(diào)控很多參與炎癥反應(yīng)的基因表達(dá)。

研究者在小鼠身上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，對(duì)能發(fā)生自發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌模型小鼠注射了一定量紫杉醇。注射了紫杉醇的實(shí)驗(yàn)組小鼠原發(fā)腫瘤確有縮小，但轉(zhuǎn)移到肺部的癌細(xì)胞卻更多。研究者在敲除了Atf3基因的小鼠也做了同樣的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果卻并無(wú)差異。這足以證明紫杉醇的促癌癥轉(zhuǎn)移作用拜Atf3基因所賜。

研究者對(duì)幾種腫瘤組織進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)紫杉醇治療的小鼠其腫瘤組織中微血管的密度很高，一些能幫助腫瘤轉(zhuǎn)移和新血管生成的細(xì)胞(表達(dá)Tie2基因的單核巨噬細(xì)胞，TEMs)也增加，血管生成有關(guān)的基因表達(dá)水平高(如Ang1，Notch1和Cxcl1)，抗血管生成有關(guān)的基因表達(dá)水平低(如Cxcl9、10、11和14)。

紫杉醇治療的小鼠其腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境(TMEM)密度明顯升高，有助于癌細(xì)胞向肺部轉(zhuǎn)移。這與《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)一致，他們?cè)诨煹陌┌Y患者身上也發(fā)現(xiàn)了這個(gè)現(xiàn)象。

微血管和TMEM的增多在敲除了Atf3基因的小鼠中就沒(méi)有這種現(xiàn)象了。說(shuō)明紫杉醇促進(jìn)血管生長(zhǎng)、增加癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移微環(huán)境，促使腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤逃離進(jìn)入血管，這些作用都是通過(guò)Atf3基因?qū)崿F(xiàn)的。紫杉醇改變肺組織的微環(huán)境，使癌細(xì)胞更容易在肺組織上定殖，這也是通過(guò)Atf3基因?qū)崿F(xiàn)的。

研究者對(duì)人腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)中的樣本進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)接受了化療的乳腺癌患者的腫瘤組織中，Atf3有更高的表達(dá)。研究者用其他株系的癌細(xì)胞替換乳腺癌細(xì)胞，用其他化療藥物如環(huán)磷酰胺替換紫杉醇，用不同種系的小鼠進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，結(jié)果都是如此。

Atf3基因介導(dǎo)的化療藥物對(duì)腫瘤肺轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用，不局限于某種化療藥物、某個(gè)癌種或單個(gè)試驗(yàn)對(duì)象，這是一種在化療中普遍存在的現(xiàn)象?；蛟S將來(lái)可通過(guò)抑制Atf3基因表達(dá)來(lái)解除化療的這一副作用。

　　(編譯 王娜)