精準醫(yī)學(xué)講求靶向功能性基因突變給予相應(yīng)藥物治療，但如何發(fā)現(xiàn)這些基因突變是個難題。美國斯隆凱特琳癌癥中心研究者進行了一項基因組突變研究，發(fā)現(xiàn)超過一半的遺傳性腫瘤基因突變目前的常規(guī)手段是發(fā)現(xiàn)不了的，稱他們有辦法發(fā)現(xiàn)更多的基因突變。(JAMA 2017年9月5日在線版)

研究者入組1040例晚期腫瘤患者，182例(17.5%)有激活性突變的患者中，101例傳統(tǒng)基因?qū)W檢測方法是檢不出來的。攜帶有相應(yīng)靶向治療的種系基因突變的患者比例17.5%，高于以往研究檢測結(jié)果3%~12.6%，提示當前的癌癥相關(guān)基因檢測方法，低估了攜帶易感基因的腫瘤患者比例。

在斯隆凱特琳癌癥中心，2014年1月到2016年5月，共10 336例腫瘤患者簽署知情同意接受該中心MSK-IMPACT 410個基因表達譜的腫瘤-正常組織DNA測序，2015年5月之后，1040例患者前瞻性接受了76個基因的二代基因測序。1040例患者80%為Ⅳ期，主要為前列腺癌、胰腺癌、腎癌、乳腺癌和結(jié)腸癌。晚期患者的遺傳性突變比例更高，這是非常有趣的發(fā)現(xiàn)，提示遺傳性腫瘤有更強的侵襲性。

有了功能性突變情況，臨床醫(yī)生就可以和患者進行治療選擇的討論了。如132例DNA修復(fù)基因突變的患者中，38例和醫(yī)生討論了相應(yīng)靶向藥物治療，11例接受了PARP抑制劑治療。該研究的重要意義之一就是提示DNA修復(fù)和DNA錯配修復(fù)基因的檢測，這些基因傳統(tǒng)表型分析是發(fā)現(xiàn)不了的。

Gleason評分7分以上前列腺癌患者的BRCA1/2突變率較高，或可從PARP抑制劑治療獲益，PARP抑制劑越來越多地在胰腺癌中應(yīng)用。DNA錯配修復(fù)基因(如MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)相關(guān)，近期研究證實，免疫療法在微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性腫瘤中獲批，免疫治療藥物在MSI-H前列腺癌中的研究正在進行。有超過20個體細胞基因突變和PMS2種系突變的晚期前列腺癌患者，已開始準備接受免疫治療了。

MSK中心研究者已開始在所有胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌患者中進行DNA修復(fù)基因突變的檢測。將檢測結(jié)果告訴患者及其家人，可為患者家庭提供精準預(yù)防。對所有腫瘤患者的基因檢測可為患者提供接受密切觀察或預(yù)防性手術(shù)等精準預(yù)防的寶貴機會，種系突變的檢測也為患者提供了選擇靶向治療的機會。

雖然這種方法很吸引人，但要將其推廣到所有腫瘤患者還有些問題，MSK研究者用了一個76基因表達譜，其他實驗室和供應(yīng)商用的是不一樣的基因組合，那么哪種基因譜合適?

有評論者指出，多數(shù)醫(yī)學(xué)中心和商業(yè)供應(yīng)商不進行種系突變的檢測，因為體細胞突變檢測更便宜也更簡單，種系突變檢測產(chǎn)生龐大的較難分析的數(shù)據(jù)，MSK模式的施行需要有知情同意、遺傳咨詢、能有相應(yīng)對策等。有時候檢測結(jié)果返給醫(yī)生，醫(yī)生也選擇不告訴患者及其家人以免引其焦慮，有太多問題需要理順。

(編譯 王娜)