一項研究顯示，T-DM1獲得性耐藥的乳腺癌細(xì)胞里，存在有缺陷的Cyclin B1誘導(dǎo)表達(dá)，Cyclin B1或可作為T-DM1的藥效動力學(xué)預(yù)測因子。(Clin Cancer Res. 2017年8月18日在線版)

T-DM1是晚期HER2陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，但治療過程中不可避免地發(fā)生耐藥，該研究對T-DM1獲得性耐藥機(jī)制進(jìn)行了探討。

對HER2陽性乳腺癌細(xì)胞系(HCC1954、HCC1419、SKBR3和BT474)誘導(dǎo)T-DM1耐藥。比較原代細(xì)胞系和耐藥細(xì)胞系的細(xì)胞學(xué)和分子學(xué)特征，檢測CDK1活性及 Cyclin B1表達(dá)。通過基因編輯調(diào)節(jié)Cyclin B1表達(dá)，分析T-DM1對Cyclin B1水平、細(xì)胞增殖和凋亡的影響。

在人HER2陽性乳腺癌外植體中驗證T-DM1對細(xì)胞周期蛋白B1水平、增殖和凋亡的影響。

三個細(xì)胞系中誘導(dǎo)了T-DM1耐藥，耐藥細(xì)胞中仍有HER2擴(kuò)增，T-DM1誘導(dǎo)CyclinB1在敏感細(xì)胞而不是耐藥細(xì)胞中的增加。原代細(xì)胞用siRNA敲除Cyclin B1，可誘導(dǎo)T-DM1耐藥的出現(xiàn);沉默cdc20增加Cyclin B1表達(dá)，可使耐藥細(xì)胞一定程度上恢復(fù)治療反應(yīng)。在18個HER2陽性乳腺癌外植體中，T-DM1對增殖和凋亡的效應(yīng)與Cyclin B1的聚集是平行的。

(編譯 管秀雯 審校 李俏 徐兵河)

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 李俏 徐兵河教授述評：

這項研究提示細(xì)胞周期蛋白B1缺陷與HER2陽性乳腺癌T-DM1耐藥相關(guān)。而在耐藥細(xì)胞中T-DM1與HER2受體結(jié)合及被攝取進(jìn)入胞內(nèi)的過程仍存在，提示抗體偶聯(lián)藥物存在不依賴于HER2受體的新型耐藥機(jī)制，且細(xì)胞周期蛋白B1有可能作為T-DM1的預(yù)測標(biāo)志物。