美國(guó)Rutgers癌癥研究所Kulkarni等報(bào)告，獲得BRAF融合基因成為BRAF V600E突變黑色素瘤對(duì)維莫非尼耐藥的一種新機(jī)制。伴隨BRAF抑制劑使用而出現(xiàn)的這一融合基因與黑色素瘤迅速進(jìn)展的克隆動(dòng)態(tài)一致。(Clin Cancer Res. 2017; 23:5631-5638)

許多攜帶BRAFV600E突變的患者對(duì)BRAF抑制劑治療起效迅速，但最終發(fā)生耐藥。深入研究耐藥機(jī)制是尋找更有效治療策略的關(guān)鍵。

研究者針對(duì)一名維莫非尼耐藥的BRAF V600E突變晚期黑色素瘤患者，采集其系列活檢樣本進(jìn)行全基因組分析。在耐藥腫瘤中發(fā)現(xiàn)AGAP3-BRAF融合基因，并且在表達(dá)這一融合基因的BRAF V600E突變黑色素瘤細(xì)胞系中，評(píng)估其對(duì)藥物的敏感性。

結(jié)果顯示，AGAP3-BRAF融合基因會(huì)導(dǎo)致BRAF V600E突變的黑色素瘤對(duì)維莫非尼產(chǎn)生耐藥。在BRAF V600E突變的黑色素瘤細(xì)胞系中表達(dá)AGAP3-BRAF融合基因，會(huì)導(dǎo)致維莫非尼耐藥;然而，這些細(xì)胞仍然對(duì)MEK抑制劑較為敏感。

患者在BRAF和MEK抑制劑的聯(lián)合治療中取得臨床療效。在停止服用BRAF和MEK抑制劑后，再次取活檢，發(fā)現(xiàn)AGAP3-BRAF融合基因發(fā)生缺失。大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，同時(shí)攜帶BRAF V600E和AGAP3-BRAF融合基因的細(xì)胞系相比親代BRAF V600E突變的細(xì)胞系更容易對(duì)于BRAF抑制劑耐藥。

 (編譯 許天笑 審校 斯璐)