隨著新療法的出現(xiàn)，晚期黑色素瘤患者的治療大為改觀。聯(lián)合治療策略聯(lián)合治療也因此成為研究熱點(diǎn)，比單藥治療具有顯著優(yōu)勢(shì)。美國(guó)Louisville大學(xué)Jason Chesney等，首次對(duì)溶瘤病毒Talimogene Laherparepvec和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的療效進(jìn)行了研究，結(jié)果喜人。(J Clin Oncol.2017年10月5日在線版)

新療法包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑和溶瘤病毒，已豐富了晚期黑色素瘤患者的治療選擇。與單藥治療相比，聯(lián)合治療策略或可改善抗腫瘤反應(yīng)。研究顯示，伊匹單抗與納武單抗聯(lián)合治療與伊匹單抗單用相比，盡管毒性增加，但反應(yīng)率有顯著改善。提示可對(duì)具有較低毒性的聯(lián)合治療方案進(jìn)行評(píng)估。

伊匹單抗是CTLA-4單抗，Talimogene laherparepvec是一種基因修飾的1型單純皰疹病毒，可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并表達(dá)免疫激活蛋白粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子。這兩者通過(guò)不同的機(jī)制增強(qiáng)T細(xì)胞活化。Talimogene laherparepvec可提高抗原遞呈和T細(xì)胞啟動(dòng)，增加腫瘤特異性免疫激活。而伊匹單抗對(duì)CTLA-4進(jìn)行阻斷，可促進(jìn)T細(xì)胞增殖。兩種療法聯(lián)合加強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，或可提供比單藥治療更高的抗腫瘤活性。

該Ⅱ期臨床試驗(yàn)自美國(guó)、法國(guó)和德國(guó)45個(gè)地區(qū)入組198例不可切除的ⅢB~Ⅳ期黑色素瘤患者，為接受不超過(guò)1次既往治療的BRAF野生型患者和既往治療不超過(guò)2次的BRAF突變型患者，按1:1比例隨機(jī)分入talimogene laherparepvec+伊匹單抗或伊匹單抗單藥組。

聯(lián)合組第一周開(kāi)始Talimogene laherparepvec(首劑量，≤4mL×106空斑形成單位/mL;3周后，調(diào)整為每2周一次≤4mL×108空斑形成單位/mL)，第6周開(kāi)始伊匹單抗(3 mg/kg，每3周一次給藥4次);單藥組第一周開(kāi)始相同劑量伊匹單抗治療。主要終點(diǎn)為研究者根據(jù)免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的客觀緩解率(ORR)。

Talimogene laherparepvec的中位治療時(shí)間為21.1周，兩組伊匹單抗的中位治療時(shí)間為9.1周。Talimogene laherparepvec的中位給藥次數(shù)為10(范圍，1~45)，聯(lián)合組和單獨(dú)使用組分別有63例和66例患者接受了4次伊匹單抗給藥。聯(lián)合組中位隨訪68周，單獨(dú)使用組為58周。

聯(lián)合組較單藥組ORR有顯著改善：聯(lián)合組和單藥組ORR分別為39%和18%。聯(lián)合組和單藥組分別有52/98例(53%)和51/100例(51%)患者發(fā)生PFS事件，兩組中位PFS分別為8.2個(gè)月和6.4個(gè)月(HR=0.83;95%CI，0.56~1.23;P=0.35)。數(shù)據(jù)截止時(shí)，兩組分別有20例和23例患者死亡。OS的HR為0.80(95%CI，0.44~1.46)。

聯(lián)合組和單藥組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括疲勞(59% vs 42%)、寒顫(53% vs 3%)、腹瀉(42% vs 35%)?！?級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為45%和35%。

該研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn);Talimogene laherparepvec+伊匹單抗的客觀緩解率顯著高于伊匹單抗單藥組。提示聯(lián)合方案有更高的抗腫瘤活性，且無(wú)額外的安全隱憂。Talimogene laherparepvec與檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，在晚期黑色素瘤的治療中，有一定的應(yīng)用前景。

述評(píng)

目前正在研究多種聯(lián)合治療策略，以提高單藥療法的療效。伊匹單抗聯(lián)合納武單抗可改善患者結(jié)局，但毒性顯著，較低毒性的聯(lián)合用藥方案或更有前景。該研究是首個(gè)探討溶瘤病毒聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，治療晚期黑色素瘤的隨機(jī)試驗(yàn)。但該研究還是有諸多瑕疵，影響聯(lián)合方案真正療效的評(píng)價(jià)，好在校正了多變量的邏輯回歸分析顯示，聯(lián)合治療的客觀緩解率還是有顯著改善。多項(xiàng)Talimogene laherparepvec聯(lián)合其他檢查點(diǎn)抑制劑治療黑色素瘤的研究也在進(jìn)行。

(編譯 唐菲菲)