有研究者對靶向CD19嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法治療患者神經(jīng)毒性的臨床、影像學、病理特征以及危險因素進行了探討，發(fā)現(xiàn)發(fā)生神經(jīng)毒性患者有內(nèi)皮功能異常和血腦屏障通透性增加，治療前有內(nèi)皮活化的患者發(fā)生神經(jīng)毒性的風險更高。(Cancer Discov. 2017 Oct 12. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0698)

研究者對133例接受CD19 CAR-T療法的成人患者觀察發(fā)現(xiàn)，急性淋巴細胞白血病、骨髓高CD19陽性細胞、高CAR-T細胞劑量、細胞因子釋放綜合征、已有神經(jīng)系統(tǒng)并存疾病等，增加發(fā)生神經(jīng)毒性的風險。

目前研究者發(fā)現(xiàn)了CRS和神經(jīng)毒性發(fā)生相關(guān)的生物標志物，并發(fā)明了預測這些毒性反應危險程度的方法，利用生物標志物檢測來預測細胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性，有望提高CAR-T療法的療效，同時減少毒性反應。

有嚴重神經(jīng)毒性反應的患者有內(nèi)皮細胞活化，包括彌散性血管內(nèi)凝血、毛細血管滲漏、血腦屏障通透性增加。血腦屏障通透性增加時，就不能保護腦脊液出現(xiàn)高濃度系統(tǒng)性細胞因子包括IFNγ，誘導腦血管周細胞應激，分泌內(nèi)皮細胞激活性細胞因子。在發(fā)生致死性神經(jīng)毒性的患者腦組織內(nèi)，發(fā)現(xiàn)有內(nèi)皮細胞活化和多病灶血管破壞。治療后發(fā)生≥4級神經(jīng)毒性的患者，治療前內(nèi)皮細胞活化的標志物表達水平是升高的。

研究者分析的接受CAR-T療法的133例患者，為慢性淋巴細胞性白血病，非霍奇金淋巴瘤或急性淋巴細胞白血病患者，研究者記錄了癥狀發(fā)生時間和緩解情況，進行了詳盡的病理檢查和影像學檢查，多數(shù)患者發(fā)生了CRS，多自動緩解，10例患者出現(xiàn)了嚴重癥狀。

有嚴重CRS或神經(jīng)毒性的患者一個重要特征是血管內(nèi)皮細胞活化，內(nèi)皮活化生物標志物檢測可幫助鑒別發(fā)生毒性反應風險最高的患者。預測CRS的兩個標準：發(fā)燒38.9度以上和高水平免疫相關(guān)細胞因子MCP-1，有高水平IL-6的患者發(fā)生神經(jīng)毒性的風險也增加。多數(shù)神經(jīng)毒性發(fā)生前都伴有CRS，不過這種聯(lián)系需要更多的研究證實。

其他研究者也在致力于研發(fā)新的技術(shù)，來提高CAR-T療法的安全性，有研究者嘗試使用納米顆粒從T細胞中去除一些特定基因，這些基因與其侵襲正常健康組織有關(guān)。這些納米顆粒還能增強靶向腫瘤細胞的T細胞的產(chǎn)生，在腫瘤復發(fā)時保留攻擊腫瘤的記憶。

近來，諾華公司全球首款CAR-T療法Kymriah獲美國FDA批準，用于治療25歲以下青少年難治或二次復發(fā)急性淋巴細胞白血病患者。學界為之振奮的同時，也對其毒性反應表示擔憂。在這類療法治療的臨床試驗中，一些患者發(fā)生名為細胞因子釋放綜合征(CRS，又稱細胞因子風暴)的較危險的免疫反應，還有部分患者發(fā)生神經(jīng)毒性，嚴重者危及生命。

Kymriah在獲批時就有黑框警告，提醒該療法使用時會發(fā)生細胞因子釋放綜合征，這是免疫系統(tǒng)對CAR-T細胞激活和增殖的反應，會引起發(fā)燒和流感樣癥狀。細胞因子釋放綜合征可用類固醇激素和免疫調(diào)節(jié)藥物治療，但目前還不能確定可否在CAR-T療法治療患者中使用。

由于CD19抗原在正常B細胞中也表達，CAR-T療法也會損傷產(chǎn)生CD19的正常B細胞，很長時間內(nèi)增加感染風險。近期FDA還批準托珠單抗(Actemra)在兩歲以上患者中用于治療CAR-T療法誘導的嚴重或危及生命的CRS。臨床試驗中，接受 CAR -T 細胞療法的患者有 69%在使用一次或兩次托珠單抗后其 CRS 完全消退。

FDA批準該CAR-T療法時，對使用該療法的醫(yī)院和醫(yī)療機構(gòu)要求獲得專門認證，需要對處方、分發(fā)和管理人員進行相關(guān)培訓，以便能及時識別和恰當處理CRS和神經(jīng)毒性，還必須確定備好托珠單抗并在有需要時可立即使用。臨床使用時，需告知患者CRS和神經(jīng)毒性的癥狀和體征，若出現(xiàn)發(fā)燒和其他不良反應，及時返回就診。

(編譯 王娜)