荷蘭研究者Kong等的研究表明，腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物成癮，是由ERK2激酶、JUNB和FRA1轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)通路介導(dǎo)的。打斷這一通路傳導(dǎo)，可使成癮的腫瘤細(xì)胞在斷藥時(shí)也能存活下來(lái)。(Nature. 2017; 550: 270-274)

你可聽(tīng)說(shuō)過(guò)腫瘤細(xì)胞會(huì)對(duì)要?dú)⑺浪鼈兊目鼓[瘤藥物上癮，通過(guò)培養(yǎng)細(xì)胞系、動(dòng)物模型和腫瘤患者的研究，研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的成癮性，或許可以利用一下，開(kāi)發(fā)可能的抗腫瘤治療策略。那就是先讓腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物上癮，然后撤掉藥物，使得那些對(duì)抗腫瘤藥物重度上癮的癌細(xì)胞，在斷藥之后死翹翹。

早在2012年，日本學(xué)者Tetsuya Mitsudomi就發(fā)現(xiàn)了這一奇怪的現(xiàn)象，將靶向表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的抗腫瘤藥物與肺癌細(xì)胞一起培養(yǎng)時(shí)，不僅會(huì)使肺癌細(xì)胞出現(xiàn)耐藥性，繼續(xù)一起培養(yǎng)一段時(shí)間后，還會(huì)使肺癌細(xì)胞對(duì)EGFR抑制劑上癮。

將耐藥的肺癌細(xì)胞與EGFR抑制劑一起培養(yǎng)一段時(shí)間，然后突然撤掉培養(yǎng)液中的EGFR抑制劑，會(huì)引起肺癌細(xì)胞大量死亡。也就是說(shuō)肺癌細(xì)胞已經(jīng)對(duì)EGFR抑制劑上癮了。隨后其他學(xué)者也在動(dòng)物模型和人體內(nèi)觀察到這一現(xiàn)象的存在，不過(guò)其中的原因一直沒(méi)被搞清楚。

研究者首次在黑色素瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)，原來(lái)腫瘤細(xì)胞沉迷“嗑藥”，是因?yàn)槌砂a后腫瘤細(xì)胞生存所需要的一種名為MITF的蛋白質(zhì)的表達(dá)，十分依賴(lài)抗腫瘤藥物。一旦腫瘤細(xì)胞停止嗑藥，MITF的表達(dá)會(huì)大幅下降，使那些對(duì)抗腫瘤藥物重度成癮的癌細(xì)胞大量死亡，沒(méi)有死亡的細(xì)胞也因MITF的不足，變得對(duì)化療藥物異常敏感。研究者發(fā)現(xiàn)這一機(jī)制在其他腫瘤和腫瘤患者體內(nèi)也存在。

為探討腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物成癮的機(jī)制，研究者設(shè)計(jì)了一種十分巧妙的研究方案。首先，通過(guò)將對(duì)BRAF抑制劑敏感的黑色素瘤細(xì)胞與BRAF抑制劑一起培養(yǎng)，篩選出對(duì)BRAF抑制劑成癮的黑色素瘤細(xì)胞。隨后，使用CRISPR技術(shù)逐個(gè)敲除黑色素瘤細(xì)胞的基因，看看哪個(gè)基因的敲除可幫助癌細(xì)胞“戒毒”，表現(xiàn)為去掉培養(yǎng)液中的BRAF抑制劑后，黑色素瘤細(xì)胞不會(huì)死亡。

通過(guò)這一方案研究者發(fā)現(xiàn)，這些存活下來(lái)的細(xì)胞被敲除的基因剛好涉及腫瘤細(xì)胞一條重要的分子通路，ERK2-JUNB通路。也就是說(shuō)黑色素瘤細(xì)胞對(duì)BRAF抑制劑的成癮性是通過(guò)ERK2-JUNB通路介導(dǎo)的。

但對(duì)BRAF抑制劑成癮的黑色素瘤細(xì)胞在藥物撤掉后大量死亡的機(jī)制是什么呢?這就到下游的MITF發(fā)揮作用了。MITF是黑色素瘤細(xì)胞中重要的轉(zhuǎn)錄因子與黑色素瘤細(xì)胞的生存密切相關(guān)。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)黑色素瘤細(xì)胞對(duì)BRAF抑制劑成癮后，細(xì)胞內(nèi)MITF處于高表達(dá)，有利于維持黑色素瘤細(xì)胞的增殖活性。一旦去掉培養(yǎng)液中的BRAF抑制劑，則會(huì)反過(guò)來(lái)激活ERK2-JUNB通路，抑制MITF表達(dá)，最終導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞凋亡。

此前人們?cè)谄渌?lèi)型腫瘤細(xì)胞、動(dòng)物模型及患者體內(nèi)同樣觀察到腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物成癮的現(xiàn)象，那么ERK2-JUNB通路介導(dǎo)的成癮機(jī)制是否也適用于其他腫瘤呢?

研究者發(fā)現(xiàn)，對(duì)EGFR抑制劑成癮的肺癌細(xì)胞在敲除ERK2基因后同樣打破了對(duì)EGFR抑制劑的成癮性。提示ERK2-JUNB通路所介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞成癮途徑并不僅限于黑色素瘤，也適用于其他類(lèi)型腫瘤。研究者也在人體和小鼠體內(nèi)證實(shí)了這一機(jī)制同樣存在。

研究者還發(fā)現(xiàn)，利用黑色瘤細(xì)胞的成癮性可以顯著提高化療藥物達(dá)卡巴嗪對(duì)成癮黑色素瘤細(xì)胞的殺傷力。表現(xiàn)為，雖然達(dá)卡巴嗪?jiǎn)斡脤?duì)黑色瘤細(xì)胞效果十分有限，但是聯(lián)合黑色素瘤細(xì)胞成癮性，卻能殺死幾乎所有的成癮黑色素瘤細(xì)胞。不過(guò)目前研究者并未探討其中的機(jī)制。但這一發(fā)現(xiàn)仍對(duì)臨床上的腫瘤細(xì)胞耐藥問(wèn)題的解決具有很重大的意義。

(編譯 馮如)