慢性炎癥可以引發(fā)多種惡性腫瘤包括肝癌，之前學界普遍認為炎癥直接影響腫瘤細胞，刺激其分化保護其免于死亡。美國加州大學圣地亞哥分校Michael Karin等發(fā)現(xiàn)，慢性肝炎通過抑制免疫監(jiān)視刺激肝癌發(fā)生。(Nature. 2017 Nov 08. doi:10.1038/nature24302)

最近以免疫檢查點抑制劑和過繼性T細胞療法為代表的免疫療法，在腫瘤治療方面取得了很大成功。提示激活的免疫細胞根除腫瘤的顯著功效，但現(xiàn)在我們都沒把免疫監(jiān)視或適應(yīng)性免疫在腫瘤生成中的作用當回事。該研究提供了最有力最直接的證據(jù)支持適應(yīng)性免疫能積極預(yù)防肝癌。

研究者沒有用傳統(tǒng)的工程基因突變誘發(fā)小鼠模型，用的是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)自然病程進展得到的小鼠模型，這種腫瘤與人類肝癌更相像。NASH是肝內(nèi)脂肪積聚而導致的慢性進展性肝病，可引起肝損傷、纖維化和大量基因突變，導致肝硬化、肝衰竭及肝細胞癌。

該研究發(fā)現(xiàn)，NASH相關(guān)的基因突變可刺激免疫系統(tǒng)，包括細胞毒性T細胞，識別和攻擊新出現(xiàn)的腫瘤細胞;不過在人類和小鼠體內(nèi)，慢性肝炎也引起免疫抑制性淋巴細胞IgA+細胞的積聚。

在IgA+細胞和細胞毒性T細胞這兩種免疫細胞的戰(zhàn)爭中，免疫抑制性淋巴細胞獲勝。IgA+細胞表達程序性死亡配體1 (PD-L1)和白介素-10，通過PD-L1直接抑制肝細胞毒性CD8+ T淋巴細胞，T細胞被遏制后，肝腫瘤在慢性肝炎小鼠體內(nèi)形成并生長。

此外，在缺乏有抗腫瘤作用的細胞毒性T細胞的15只小鼠中，27%的小鼠在6個月時出現(xiàn)較大的肝腫瘤，有細胞毒性T細胞的小鼠中均沒有腫瘤。沒有免疫抑制性淋巴細胞的小鼠中也幾乎沒有任何腫瘤，提示IgA +細胞的缺失，使得細胞毒性T細胞可放手去完成抗腫瘤作用。

PD-L1有唆使免疫抑制性淋巴細胞抑制細胞毒性T細胞的作用，暴露了這一作用機制的軟肋，研究者用藥物或通過基因工程抑制PD-L1時，IgA+細胞被從肝臟中消除，細胞毒性T細胞被重新激活發(fā)揮了清除腫瘤的作用。這為用PD-1抑制劑藥物阻斷PD-L1可引起肝癌消退提供了理論支持，這類藥物的第一個成員納武單抗最近已獲批用于治療晚期肝細胞癌。研究者正在研究IgA +細胞是如何被聚集到肝臟的，希望可發(fā)現(xiàn)干擾這些細胞的蓄集或生成的方法，為肝癌的預(yù)防或早期治療提供新的思路。

百時美施貴寶公司納武單抗(Nivolumab，Opdivo)已于今年9月份獲美國FDA批準用于索拉非尼治療后的肝細胞癌患者，成為首個且唯一一個在該適應(yīng)證獲FDA批準的抗腫瘤免疫藥物。

目前，包括默沙東公司的派姆單抗(Pembrolizumab，Keytruda)、阿斯利康公司的Durvalumab (Imfinzi)、百濟神州的BGB-A317、恒瑞的SHR-1210等在內(nèi)的PD-1抑制劑都在進行針對肝癌治療的臨床試驗。

(編譯 馮如)