最近一項研究表明，EBV病毒表達陽性的胃癌呈現(xiàn)低突變負(fù)荷，但卻對免疫檢查點藥物Avelumab治療有效。( J Natl Cancer Inst. 2017年11月15日在線版)

免疫檢查點的藥物療效可能與腫瘤高突變負(fù)荷有關(guān)，但其他機制也很重要。研究者遇到一例晚期轉(zhuǎn)移性胃癌患者經(jīng)PD-L1單抗Avelumab治療后獲得了很好的療效。該患者沒有高突變負(fù)荷或錯配修復(fù)缺陷的證據(jù)，但出現(xiàn)了EBV病毒編碼RNA的高表達。

TCGA中的胃癌數(shù)據(jù)(25例存在EBV病毒表達，80例存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定[MSI]，310例為微衛(wèi)星穩(wěn)定[MSS])表明，EBV陽性腫瘤為MSS。雙側(cè)秩和檢驗表明：與MSI腫瘤患者相比，EBV病毒表達陽性腫瘤患者表現(xiàn)出低突變負(fù)荷(log10模型中位數(shù)，2.07 vs 3.13，P<10-12)，但這些患者通常具有較高的免疫滲透力(免疫評分的中位數(shù)為2212 vs. 1295，P<10-4;CD8A的log2樣本質(zhì)檢表達量的差異倍數(shù)為1.85，P<10-6)。

RNA測序數(shù)據(jù)表明，與MSS腫瘤相比，EBV病毒表達陽性的腫瘤患者的免疫檢查點通路(如：PD-1、CTLA-4通路)基因具有較高的表達(log2樣本質(zhì)檢表達量的差異倍數(shù)：PD-1為1.85，PD-L1為1.93，PD-L2為1.50，CTLA-4 為1.31，CD80為0.89，CD86為1.31;P<10-4)，并且這些患者的腫瘤組織中具有更高程度的淋巴細(xì)胞浸潤(腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞評分中位數(shù)為3 vs. 2，P<0.001)。這些數(shù)據(jù)表明，EBV病毒表達陽性的低突變負(fù)荷胃癌是可從免疫治療獲益的一類MSS胃癌。

(編譯 鐘敏 審校 項曉軍 熊建萍)

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 熊建萍教授述評：

目前針對免疫檢查點的藥物治療如火如荼，但哪些因素能夠預(yù)測這類藥物的療效仍是一大難題。目前考量的主要因素有PD-L1的高表達，微衛(wèi)星的不穩(wěn)定，腫瘤的高突變負(fù)荷，腫瘤中高程度的T淋巴細(xì)胞浸潤。由于PD-L1的表達在各類腫瘤中表達程度不一，尤其在胃癌中表達較低，因此仍難以作為一個較好的療效預(yù)測分子標(biāo)志物。腫瘤的高突變負(fù)荷應(yīng)該能夠更好的激活免疫T細(xì)胞，而腫瘤的微衛(wèi)星不穩(wěn)定就能導(dǎo)致腫瘤高突變負(fù)荷(這也是近期美國FDA批準(zhǔn)MSI作為這類藥物治療適應(yīng)癥的原因)，但最終免疫效果如何，還需通過了解T淋巴細(xì)胞的數(shù)目及浸潤程度來進行判斷。因此，僅僅通過免疫治療過程中的某一環(huán)節(jié)進行療效預(yù)測仍遠遠不夠。本研究提供了一條有趣的線索，即在一例腫瘤MSS同時合并EBV病毒表達陽性的胃癌患者，給予PD-L1單抗治療有效。分析原因認(rèn)為，雖然患者的腫瘤為MSS，即突變負(fù)荷低，但這類患者的PD-1或PD-L1常常高表達，且在腫瘤組織中具有更高程度的T淋巴細(xì)胞浸潤，及免疫滲透能力更強。研究者最終認(rèn)為EBV病毒表達陽性可能是MSS的胃癌患者中可能對免疫檢查點治療有效的一個亞型，非常值得進一步研究。