意大利的Di Leo 等報告，對于mTOR抑制劑治療失敗的絕經(jīng)后的、激素受體陽性、HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，Buparlisib聯(lián)合氟維司群療效甚微，不宜進一步研究。然而，Buparlisib的療效支持PI3K抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療PIK3CA突變患者。(Lancet Oncol. 2017年12月6日在線版)

PI3K/AKT/mTOR通路激活會經(jīng)常出現(xiàn)在內(nèi)分泌治療耐藥的乳腺癌中。批準的mTOR抑制劑有效抑制了細胞生長和增殖，但會通過反饋活化通路引起AKT磷酸化，可能導致對mTOR抑制劑的耐藥。在晚期的、經(jīng)內(nèi)分泌和mTOR抑制劑治療的乳腺癌患者中，該研究評估了Buparlisib聯(lián)合氟維司群在此前接受過內(nèi)分泌治療和mTOR抑制劑治療晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。

BELLE-3研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的Ⅲ期研究。入組患者為：絕經(jīng)后的、≥18歲、組織學或細胞學確定為激素受體陽性、HER2陰性、局部晚期或轉(zhuǎn)移、內(nèi)分泌和mTOR抑制劑治療后復發(fā)的乳腺癌患者。患者來自于22個國家的200個試驗中心。

入組患者被按照2︰1的比例隨機分配接受口服Buparlisib(100 mg/d)或安慰劑(自第1周期的第一天開始)，聯(lián)合肌注氟維司群(500 mg，q28;第1個周期的第1、15天給藥，之后每個周期的第1天給藥)。根據(jù)內(nèi)臟疾病狀態(tài)分層隨機化。主要研究終點為實體瘤療效評價標準(RECIST)1.1版評估的所有分析人群的無進展生存期(PFS)。

2013年1月15日至2016年3月31日，432例患者被隨機分配接受Buparlisib(289例)或安慰劑(143例)。Buparlisib組患者的中位PFS顯著長于安慰劑組(3.9個月 vs 1.8個月;HR=0.67，95%CI 0.53~0.84;單側(cè)P=0.00030)。

Buparlisib組與安慰劑組相比，最常見的3~4級不良事件為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(22%例 vs 3%)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(18% vs 3%)、高糖血癥(12% vs 0)、高血壓(6% vs 4%)和乏力(3% vs 1%)。嚴重不良事件發(fā)生率分別為22%和16%;最常見的嚴重不良事件(影響2%以上的人群)為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(2% vs 0)，呼吸困難(2% vs 1%)和胸腔積液(2% vs 0)。Buparlisib組與安慰劑組分別出現(xiàn)10例和6例死亡患者，多數(shù)是由于轉(zhuǎn)移性乳腺癌所致，2例被認為是治療相關(Buparlisib組1例心衰，安慰劑組1例不明原因)。

(編譯 黃燕茹)