在第18屆泌尿腫瘤學會(SUO)年會上，美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心Rosenberg報告，闡述了近年來基礎(chǔ)研究中圍繞基因靶點相關(guān)研究的進展，多項臨床研究中評價的免疫治療聯(lián)合其他治療在進展期膀胱癌中的療效。

近年來，免疫治療的巨大進展對膀胱癌治療方案產(chǎn)生了重大影響。但僅有一部分研究是將免疫治療作為單藥來使用的，大部分研究都是將免疫治療與化療、抗腫瘤血管生成藥物或者其他免疫藥物聯(lián)合來提高最終療效。

Rosenberg表示，免疫治療的研究進展對進展期尿路上皮癌的治療產(chǎn)生了革命性的影響，尤其是針對局部進展期或存在全身轉(zhuǎn)移的尿路上皮癌患者，免疫治療有著更為快速而明顯的療效。

免疫治療單用與聯(lián)用

目前，最有潛力的Ⅲ期臨床研究是將免疫治療與化療結(jié)合，相關(guān)的臨床研究包括CheckMate 901研究(NCT03036098)、IMvigor 130研究(NCT02807636)和Keynote-361研究(NCT02853305)，探索與不同的基因靶點抑制劑相結(jié)合的療效。CheckMate 901研究評估了Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab或聯(lián)合化療的療效，IMvigor130研究評估了Atezolizumab與化療聯(lián)合的療效;Keynote-361研究評估了Pembrolizumab與化療聯(lián)合的療效。上述三項臨床研究目前正在積極入組患者。

而已經(jīng)證實單藥有效的免疫治療藥物，現(xiàn)在正在接受對比其他免疫治療為基礎(chǔ)的藥物的評估，尤其是靶向CTLA-4或者IDO1的藥物。CheckMate 032研究(探討Nivolumab單藥或聯(lián)合Ipilimumab的療效或不良反應(yīng))的結(jié)果顯示，整體治療效果要優(yōu)于PD-1/PD-L1單抗的單獨用藥，促進了更少不良反應(yīng)的免疫-免疫藥物聯(lián)合研究的開展。在CTLA-4聯(lián)合PD-1單抗的免疫-免疫聯(lián)合治療中，可以看到更明顯的療效，且藥物不良反應(yīng)更少。

Rosenberg認為，IDO1的激活可能抑制PD-1通路抑制劑的效果，IDO1能夠通過減少色氨酸的生成和增加犬尿氨酸濃度來導致腫瘤微生長環(huán)境處于抑制狀態(tài)，從而使效應(yīng)性T細胞的功能降低，使調(diào)節(jié)性T細胞的分化減弱。目前已經(jīng)有臨床研究將PD-1單抗和IDO1抑制劑聯(lián)合使用觀察效果。2017年ASCO年會上，有研究發(fā)現(xiàn)：在已入組的40例患者中，將IDO1抑制劑Epacadostat和Pembrolizumab聯(lián)用有確切的治療效果，總體反應(yīng)率(ORR)達到35%，其中3例腫瘤完全消失。

Rosenberg指出：值得注意的是，聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)與單獨使用抗PD-1單抗是一致的。匯總分析顯示，免疫治療的膀胱癌患者中，≥3級不良反應(yīng)的發(fā)生率達18%。目前還需要進一步開展針對膀胱癌患者的免疫治療安全性及有效性的大規(guī)模臨床研究，以得到更明確的結(jié)論。

抗PD-1/IDO1聯(lián)合治療簡介

抗PD-1/IDO1聯(lián)合治療的其他相關(guān)臨床研究項目目前也在積極地開展。例如：Nivolumab聯(lián)合BMS986205的療效在已入組25例的Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增擴展研究(CA017-003)中接受了評估。而在SITC年會，最新報道發(fā)現(xiàn)，在大劑量預治療的膀胱癌患者中，聯(lián)合治療的ORR為32%。除了聯(lián)合治療效果值得肯定外，針對膀胱癌免疫治療還有一種選擇，即在這類疾病中盡早使用此類藥物。針對0~Ⅲ期腫瘤患者，有可能增加患者治愈的概率。此外，還有一些相關(guān)的臨床研究正在積極地開展，例如：針對免疫治療聯(lián)合化療治療效果的Ⅲ期臨床研究，針對肌層浸潤或非肌層浸潤患者使用抗PD-1/PD-L1單抗的療效研究等。

新研究的開展

而針對肌層浸潤或者淋巴結(jié)穿刺活檢陽性并且已經(jīng)行放療治療的尿路上皮癌患者，目前已經(jīng)有三項相關(guān)的臨床研究正在進行。分別為：(1)IMvigor010研究(NCT02450331)，對比Atezolizumab和觀察等待療法的療效;(2)CheckMate-274研究(NCT02632409)，對比Nivolumab與安慰劑的療效;(3)A031501研究(由NCI開展，NCT03244384)，對比Pembrolizumab和觀察等待療法的療效。

Rosenberg總結(jié)道：盡管目前有一定數(shù)量聯(lián)合治療的效果并不理想，但開展生物標志物方面的研究將有望揭示靶點抵抗的機制，為聯(lián)合治療提供有效依據(jù)。若能確實消除局部進展腫瘤患者遠處轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素，有望在該領(lǐng)域取得突破性進展。

(編譯 王碩 審校 張寧)